La amiloidosis (Am) es un grupo de diversas enfermedades, causadas por la acumulación extracelular de una proteína anormal, fibrilar e insoluble. Pueden ser hereditarias o adquiridas y localizadas o sistémicas.

Entre las más de 30 proteínas identificadas causantes de Am está la transtiretina (TTR), proteína de síntesis hepática, que puede ocasionar depósitos de Am en nervios periféricos, tracto gastrointestinal, corazón, y riñón. La TTR es sintetizada también por la retina y plexos coroideos y puede ocasionar depósitos vítreos y leptomeningeos. La AmTTR puede ser hereditaria o adquirida. Más de 100 variantes genéticas de la TTR se asocian con formas dominantes de la enfermedad, conocidas como polineuropatia amiloidotica familiar y cardiomiopatía amiloidotica familiar. El tratamiento es el trasplante hepático, que elimina la forma mutante (no la no mutada), aunque está limitado por la escasez de donantes y morbimortalidad significativa asociada.

El RNA pequeño de interferencia siRNA (small interference RNA) o RNA de silenciamiento, tiene una secuencia de nucleótidos especifico para su RNA mensajero diana, interfiere con la expresión del gen respectivo y reduce por tanto la producción de la proteína. 

El ALN-TTR01 y ALN-TTR02 son 2 formulaciones (de primera y segunda generación respectivamente) de partículas nanolipidicas que liberan siRNA anti TTR, tanto para la forma mutante como para la no mutada. Un estudio multicéntrico de fase 1 controlado con placebo evaluó la seguridad, eficacia y potencia relativa de ambas formulaciones para reducir los niveles de TTR.

Se evaluó ALN-TTR01 (dosis de 0,01 a 1 mg/kg de peso) en 32 pacientes con Am TTR  (polineuropatía amiloidótica familiar) y ALN-TTR02 (a dosis de 0,01 a 0,5 mg/kg) en 17 voluntarios sanos.

Resultados. Hubo una reducción en los niveles de TTR en los 2 estudios. La reducción fue semejante para la TTR mutada como la no mutada. El ALN-TTR01 a dosis de 1 mg/kg suprimió la TTR con una reducción media al día 7 de 38% vs placebo (p=0,01) con un efecto similar en las formas mutada y no mutada. Para la ALN-TTR02 la reducción media en los niveles de TTR a dosis de 0,15 a 0,3 mg/kg oscilaron entre 82,3 a 86,8%, con reducciones de 56,6 a 67,1% a 28 días (p<0,001 para todas las comparaciones). Estas reducciones fueron mediadas por la terapia con iRNA. Hubo reacciones adversas leves-moderadas relacionadas con la infusión en 20,8% y 7,7% de los participantes que recibieron la ALN-TTR01 y ALN-TTR02 respectivamente.  

La investigación en el tratamiento de la AmTTR es de creciente interés.  Hay otros estudios con partículas pequeñas disponibles vía oral capaces de unirse y estabilizar el tetrámero de TTR circulante, impidiendo su disociación en monómeros, primer estadio para la agregación. Entre estos agentes están el diflunisal y el tafamidis. Otros, como la doxiciclina,  actúan aumentando el aclaramiento de depósitos existentes de Am de cualquier tipo, mediante disrupción física de la estructura de las fibrillas de Am a través de pequeñas moléculas intercaladas, que aumentan su degradación. Y también se estudia la inmunoterapia diseñada para aumentar el aclaramiento de Am visceral vía macrófagos y complemento.    

En resumen, las formulaciones ALN-TTR01 y ALN-TTR02 suprimieron la producción de TTR tanto en su forma mutada y no mutada, lo que representa un beneficio frente al trasplante hepático, que solo afecta a la proteína mutada. Esto prueba el concepto de que la terapia con siRNA dirigido al RNA mensajero transcrito de un gen causante de enfermedad puede ser una realidad. Son necesarios más estudios para conocer la eficacia clínica y seguridad a largo plazo de pacientes con polineuropatia amiloidotica familiar. 

Referencía: Coelho T, Adams D, Silva A, et al Safety and efficacy of RNAi therapy for transthyretin amyloidosis. New Engl J Med 2013; 369: 819-829 [Pub Med] [Texto completo]
Lachmann HJ. A new era in the treatment of amyloidosis. New Engl J Med 2013; 369: 866-8. [Pub Med] [Texto completo]

Autores
Dra. Marisa Crespo

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