La hipertensión arterial pulmonar (HAP) es una enfermedad grave caracterizada por una elevación sostenida de las resistencias vasculares pulmonares que lleva finalmente a fracaso del ventrículo derecho y muerte. Las terapias actuales (antagonistas receptor endotelina, inhibidores de la PD-5 y prostaciclina) fueron aprobadas por ensayos clínicos de corta duración cuyo objetivo primario era la capacidad de ejercicio.

El macitentan es un antagonista dual del receptor de endotelina, desarrollado  a partir de modificar la estructura del bosentan para mejorar su seguridad y eficacia. Se caracteriza por una unión más sostenida al receptor y mas penetración tisular.

El estudio SERAPHIN (Study with an endothelin receptor antagonist in pulmonary arterial hypertension to improve clinical outcome), investigo si el tratamiento a largo plazo con macitentan reducía la mortalidad y morbilidad en HAP.

Es un ensayo clínico fase 3 multicéntrico, doble ciego, placebo control y dirigido por eventos en pacientes con HAP sintomática (clase funcional WHO II,III o IV)  ≥ 12 años de edad de 151 centros en 39 países.

Se incluyeron pacientes con HAP idiopática o hereditaria, relacionada con conectivopatia, cardiopatía congénita con shunt sistémico pulmonar reparado, HIV o por exposición a drogas o toxinas. Se requería confirmación de HAP por cateterismo dcho. Se aleatorizaron 1:1:1 a recibir una vez al día placebo, macitentan 3 mg o macitentan 10 mg. Estaban permitidos los tratamientos para la HAP diferentes a los antagonistas de receptores de la endotelina.

Objetivo primario: Tiempo desde el inicio del tratamiento a la primer ocurrencia del objetivo combinado de muerte, septostomia atrial, trasplante pulmonar, inicio de tratamiento iv o subcutáneo con prostanoides o empeoramiento de la HAP.

Resultados: Recibieron placebo 250 pacientes, macitentan 3 mg 250 mg pacientes y macitentan 10 mg 242 pacientes. El objetivo primario ocurrió respectivamente en 46,4%, 38% y 31,4% de los 3 grupos. Comparado con placebo la Hazard Ratio de macitentan 3 mg fue 0,70 (IC95% 0,52-0,96 p=0,01) y para el macitentan 10 mg vs placebo fue de 0,55 (IC95% o,39-0,76 p<0,001). El efecto del tratamiento sobre el objetivo primario fue a expensas de las diferencias en la tasas de empeoramiento de la HAP.
El evento primario más frecuente fue el empeoramiento de la HAP. Los efectos adversos más frecuentes de macitentan fueron cefalea, nasofaringitis y anemia. No hubo diferencias en las elevaciones de las enzimas hepáticas en los 3 grupos. 

Como limitaciones del estudio está el hecho de que los pacientes que discontinuaron el uso ciego del fármaco antes de la ocurrencia de un objetivo  primario no fueron seguidos para tales eventos hasta el final del estudio.  Otra es que en este estudio no se comparó la eficacia del macitentan frente otros tratamientos orales aprobados para la HAP.   

En resumen, el macitentan redujo significativamente la morbilidad y mortalidad en pacientes con HAP. El beneficio se mostro tanto para pacientes que no habían recibido tratamiento previamente para HAP como para los que si lo habían recibido. En un avance interesante para esta patología tan grave.  

Referencia: Pulido T, Adzerikho I, Channick RN et al Macitentan and morbidity and mortality in pulmonary arterial hypertension. N Engl J Med 2013; 369: 809-18 [Pub Med] [Texto completo]

Autores
Dra. Marisa Crespo

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