El dabigatrán es un inhibidor directo de la trombina que ha demostrado ser una alternativa eficaz y segura en la prevención de eventos embólicos en la fibrilación auricular no valvular. Sin embargo, su utilidad no había sido evaluada con anterioridad en pacientes portadores de prótesis valvulares metálicas hasta la publicación de este interesante estudio, denominado RE-ALIGN, en la prestigiosa revista americana The New England Journal of Medicine. Se trata de un ensayo clínico de fase II, en el que se analizó la eficacia y seguridad del dabigatrán en 2 tipos de pacientes: aquellos sometidos recientemente a cirugía valvular con implante de prótesis metálica en posición aórtica o mitral (en los 7 días previos a la randomización) [Población A] y en aquellos sometidos a dicha cirugía al menos 3 meses antes [Población B]. Para ello se aleatorizó a los pacientes según una secuencia 2:1 a recibir dabigatrán o warfarina. Se ajustó la dosis de dabigatrán de acuerdo con la función renal (150, 220 y 300 2 veces al día) para conseguir un nivel plasmático de al menos 50 ng/ ml, y la de la warfarina según los niveles de INR.

Tras la inclusión de 252 pacientes, el ensayo clínico fue interrumpido de forma prematura, por un exceso de eventos embólicos y hemorrágicos en el grupo de pacientes tratados con dabigatrán.  Desde el punto de vista de la seguridad, en ambas poblaciones de pacientes, el dabigatrán se asoció con un exceso de riesgo de eventos hemorrágicos (Hazard ratio  2.45, intervalo de confianza al 95% 1.23–4.86). Es de destacar que todos los episodios de sangrado mayor fueron de localización pericárdica; si bien éste fue más frecuente en el grupo del dabigatrán, dicha diferencia no alcanzó la significación estadística por un evidente problema de tamaño muestral (Hazard ratio 1.76, intervalo de confianza al 95% 0.37–8.46). Como se puede comprobar en la siguiente tabla, la mayor parte de estos eventos hemorrágicos ocurrieron en la población A, es decir, en los recientemente intervenidos.
Tabla 1. Seguridad

En cuanto a la eficacia en la prevención de fenómenos tromboembólicos (Tabla 2), hubo una tendencia, no significativa, hacia un aumento del riesgo de evento embólicos, definidos como un evento combinado compuesto por muerte, ictus, AIT, embolia sistémica o infarto de miocardio (hazard ratio 1.94, intervalo de confianza 0.64–5.86, p=0.24), lo cual parece explicarse principalmente por un mayor número de eventos cerebrovasculares (ictus/AIT).
Tabla 2. Eficacia

El exceso de riesgo de eventos embólicos en el grupo de pacientes tratados con dabigatrán puede deberse a la dificultad en la obtención de niveles plasmáticos adecuados del fármaco así como a diferencias en el mecanismo de acción con la warfarina. En la población de enfermos recientemente intervenidos (población A), los niveles plasmáticos de dabigatrán fueron más bajos en las primeras semanas, lo cual favoreció el desarrollo de eventos embólicos.  En la fibrilación auricular no valvular, los trombos se forman generalmente  en la orejuela auricular izquierda como consecuencia del estasis sanguíneo. En cambio, en los pacientes portadores de prótesis metálicas, la mayor parte de los trombos se forman en el anillo de soporte protésico, que es endotelizado a lo largo de semanas tras la cirugía, con lo cual disminuye su riesgo trombogénico. La warfarina probablemente sea más efectiva para suprimir la activación de la coagulación que el dabigatrán al inhibir las 2 vías de la coagulación , mientras que el dabigatrán sólo inhibe la trombina.

Si bien es un ensayo clínico de fase II, de diseño abierto (con sus inherentes limitaciones), sus resultados indican que el dabigatrán no es una alternativa adecuada a la warfarina para la prevención de embolias en pacientes portadores de prótesis valvulares metálicas; esto probablemente sea debido a la incapacidad del dabigatrán de inhibir la activación de la coagulación promovida por el contacto entre la sangre y la superficie artificial de una válvula protésica mecánica.

Referencia:Eikelboom JW, Connolly SJ, Brueckmann M, Granger CB, Kappetein AP, Mack MJ, Blatchford J, Devenny K, Friedman J, Guiver K, Harper R, Khder Y, Lobmeyer MT, Maas H, Voigt JU, Simoons ML, Van de Werf F; RE-ALIGN Investigators. Dabigatran versus warfarin in patients with mechanical heart valves. N Engl J Med. 2013 Sep 26;369(13):1206-14. doi: 10.1056/NEJMoa1300615. [Pub Med] [Texto completo]

Autores
Dr. Xacobe Flores Ríos

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