Importancia

Es el primer estudio que compara a un ARA-2, Telmisartán, con Ramipril, un IECA que había demostrado su eficacia para reducir los eventos cardiovasculares en pacientes de alto riesgo (estudio HOPE).

Propósito

Se ha demostrado convincentemente el efecto reductor de morbi-mortalidad cardiovascular relacionado con los IECA en pacientes con enfermedad vascular o DM de alto riesgo sin insuficiencia cardiaca. Los ARA 2 bloquean el receptor de la angiotensina y podrían ser más efectivos que los IECA. Su efectividad se ha comprobado frente a placebo en la insuficiencia cardíaca con depresión de la función sistólica que no toleraban los IECA o en asociación con ellos, y frente a los betabloqueantes en pacientes con HTA e hipertrofia ventricular. Sin embargo, el papel de los ARA2 como alternativa a los IECA en otras poblaciones de alto riesgo no ha sido estudiada. Elpresente estudio tiene como propósito evaluar si Telmisartán es al menos tan eficaz como Ramipril y si la combinación de Telmisartán y Ramipril es más eficaz que Ramipril administrado de forma aislada, en una población de pacientes con elevado riesgo cardiovascular (enfermedad vascular o DM de alto riesgo) pero sin insuficiencia cardiaca.

Tipo

Ensayo clínico prospectivo, aleatorizado, multicéntrico (733 centros en 40 países), doble ciego.

Población

Se incluyeron 25.620 pacientes de al menos 55 años de edad, con enfermedad arterial coronaria, vascular periférica o cerebrovascular, o diabéticos de alto riesgo con lesión de órgano diana. Antes de la inclusión en el estudio se probó la tolerancia de los pacientes a ambos fármacos y su adherencia al tratamiento durante 3-4 semanas.

Exclusiones

Imposibilidad de suspender IECA o ARA2; hipersensibilidad o intolerancia conocidas a IECA o ARA2. Insuficiencia cardiaca congestiva sintomática; estenosis valvular u obstrucción del tracto de salida hemodinámicamente significativas; pericarditis constrictiva; cardiopatía congénita compleja; síncopes de etiología no aclarada en los 3 meses previos; cirugía cardiaca o ACTP programada en los 3 meses siguientes; HTA incontrolada con tratamiento; receptor de trasplante cardiaco; hemorragia subaracnoidea. Enfermedad arterial renal significativa, disfunción hepática, deplección no corregida de volumen o de sodio, hiperaldosteronismo primario, intolerancia hereditaria a la fructosa, otras enfermedades no cardiacas graves (reduccción de la esperanza de vida, o interferencia con el estudio), participación simultánea en otro estudio, denegación del consentimiento firmado, imposibilidad de realizar seguimiento.

Definiciones

Enfermedad arterial coronaria: IAM previo (>2 días antes, no complicado), angina estable o inestable (>30 días antes, con evidencia documentada de enfermedad multivaso), ACTP multivaso (>30 días antes), CABG multivaso (>4 años antes, o con angina recurrente). Enfermedad arterial periférica: cirugía de bypass o angioplastia en miembros previa; amputación de miembro o pie previa; claudicación intermitente (índice tobillo: brazo ?0,80en al menos un lado); estenosis arterial periférica significativa (>50%) documentada mediante angiografía o métodos no invasivos. Enfermedad cerebrovascular: ictus previo, AIT >7días pero <1 año antes).

Tratamiento en estudio

1) Ramipril: 5 mg/día durante 2 semanas, posteriormente 10 mg/día. 2) Telmisartán: 80 mg/día. 3) combinación de Ramipril y Telmisartán. Seguimiento a 6 semanas, 6 meses y cada 6 meses posteriormente.

Objetivo primario

Combinado de muerte cardiovascular, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular u hospitalización por insuficiencia cardiaca.

Objetivo secundario

Combinado de muerte cardiovascular, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular (objetivo primario en el estudio HOPE). Debut de fallo cardíaco, diabetes, fibrilación auricular, demencia, nefropatía y procedimientos de revascularización. Mortalidad global, muerte no cardiovascular, angina, AIT, desarrollo de hipertrofia de VI, complicaciones microvasculares de la diabetes, cambios en la presión arterial o en el índice tobillo-brazo y nuevo cáncer.

Análisis

Análisis primario: de no inferioridad de Telmisartán frente a Ramipril. Si el primer análisis es favorable se realizarán análisis de superioridad entre Telmisartán y Ramipril, y entre el tratamiento combinado y Ramipril. Estrategia de análisis primario: "time-to-event". Mediana de seguimiento: 56 meses.

Financiación

Boehringer Ingelheim, Heart and Stroke foundation (Ontario), Senior Scientist Award from the Canadian Institutes or Health Research.

Grupos

1) Ramipril

2) Telmisartán

3) Terapia Combinada

TODOS

n

8576

8542

8502

25620

Media

DS

Media

DS

Media

DS

Media

DS

Edad (años)

66,4

7,2

66,4

7,1

66,5

7,3

Tensión Arterial Sistólica (mmHg)

141,8

17,4

141,7

17,2

141,9

17,6

Tensión Arterial Diastólica (mmHg)

82,1

10,4

82,1

10,4

82,1

10,4

Frecuencia Cardiaca (lpm)

67,9

12,2

68

12,3

67,7

12,2

Índice de masa corporal (IMC)

28,1

4,5

28,1

4,6

28

4,5

Glucosa (mg/dl)

121,8

47,3

121,8

45,5

121,8

47,3

Creatinina (mg/dl)

1,06

0,26

1,06

0,26

1,06

0,26

Potasio (mEq/l)

4,4

0,4

4,4

0,4

4,4

0,5

Triglicéridos (mg/dl)

154,5

100,0

154,5

100,0

154,5

100,0

Colesterol (mg/dl)

Total

188,5

42,3

188,5

42,3

192,3

46,2

LDL

111,5

38,5

111,5

38,5

111,5

38,5

HDL

50,0

15,4

50,0

15,4

50,0

15,4

Grupos

1) Ramipril

2) Telmisartán

3) Terapia Combinada

TODOS

n

%

n

%

n

%

n

%

n

8576

8542

8502

25620

Sexo femenino

2331

27,2%

2250

26,3%

2250

26,5%

6831

26,7%

Grupo étnico

Asiático

1182

13,8%

1172

13,7%

1167

13,7%

3521

13,7%

Árabe

102

1,2%

106

1,2%

106

1,2%

314

1,2%

Africano

206

2,4%

215

2,5%

208

2,4%

629

2,5%

Europeo

6273

73,1%

6213

72,7%

6222

73,2%

18708

73,0%

Nativo o aborigen

747

8,7%

756

8,9%

728

8,6%

2231

8,7%

Otros grupos étnicos

64

0,7%

77

0,9%

69

0,8%

210

0,8%

Datos perdidos

2

0,0%

3

0,0%

2

0,0%

7

0,0%

Historia Clínica

Enf arterial coronaria

6382

74,4%

6367

74,5%

6353

74,7%

19102

74,6%

IAM

4146

48,3%

4214

49,3%

4189

49,3%

12549

49,0%

Angina estable

3039

35,4%

2958

34,6%

2960

34,8%

8957

35,0%

Angina inestable

1257

14,7%

1296

15,2%

1264

14,9%

3817

14,9%

Ictus o AIT

1805

21,0%

1758

20,6%

1779

20,9%

5342

20,9%

Enf arterial periférica

1136

13,2%

1161

13,6%

1171

13,8%

3468

13,5%

HTA

5918

69,0%

5862

68,6%

5827

68,5%

17607

68,7%

DM

3146

36,7%

3246

38,0%

3220

37,9%

9612

37,5%

Hipertrofia VI

1085

12,7%

1120

13,1%

1082

12,7%

3287

12,8%

Microalbuminuria #

929

13,1%

923

13,2%

929

13,3%

2781

13,2%

Procedimientos previos

CABG

1862

21,7%

1920

22,5%

1893

22,3%

5675

22,2%

ACTP

2527

29,5%

2476

29,0%

2434

28,6%

7437

29,0%

Tabaquismo

Activo

1062

12,4%

1062

12,4%

1101

12,9%

3225

12,6%

Pasado

4463

52,0%

4468

52,3%

4345

51,1%

13276

51,8%

Medicación

Estatinas

5234

61,0%

5294

62,0%

5255

61,8%

15783

61,6%

Betabloqueantes

4847

56,5%

4860

56,9%

4876

57,4%

14583

56,9%

Aspirina

6473

75,5%

6469

75,7%

6461

76,0%

19403

75,7%

Clopidogrel o Ticlopidina

927

10,8%

966

11,3%

931

11,0%

2824

11,0%

Antiagregantes

6903

80,5%

6926

81,1%

6898

81,1%

20727

80,9%

Diuréticos

2454

28,6%

2359

27,6%

2351

27,7%

7164

28,0%

Calcioantagonistas

2821

32,9%

2787

32,6%

2864

33,7%

8472

33,1%

# Microalbuminuria: porcentaje calculado sobre 21074 pacientes (7073 grupo Ramipril; 7013 grupo Telmisartan; 6988 grupo combinado)

Grupos

Ramipril (n=8576)

Telmisartan (n=8542)

Variable

n

%

n

%

RR

Valor P

NNT (1/(%F-%P)

RA (IF-IP)

Nº total de discontinuaciones

2099

24,5%

1962

23,0%

0,94

0,02

66

-1,5%

RAZÓN

Hipotensión sintomática

149

1,7%

229

2,7%

1,54

<0,001

106

0,9%

Síncope

15

0,2%

19

0,2%

1,27

0,49

2104

0,0%

Tos

360

4,2%

93

1,1%

0,26

<0,001

32

-3,1%

Diarrea

12

0,1%

19

0,2%

1,59

0,20

1212

0,1%

Angioedema

25

0,3%

10

0,1%

0,40

0,01

573

-0,2%

Afectación renal

60

0,7%

68

0,8%

1,14

0,46

1037

0,1%

Grupos

Ramipril (n=8576)

T. Combinada (n=8502)

Variable

n

%

n

%

RR

Valor P

NNT (1/(%F-%P)

RA (IF-IP)

Nº total de discontinuaciones

2099

24,5%

2495

29,3%

1,20

<0,001

21

4,9%

RAZÓN

Hipotensión sintomática

149

1,7%

406

4,8%

2,75

<0,001

33

3,0%

Síncope

15

0,2%

29

0,3%

1,95

0,03

602

0,2%

Tos

360

4,2%

392

4,6%

1,10

0,19

242

0,4%

Diarrea

12

0,1%

39

0,5%

3,28

<0,001

314

0,3%

Angioedema

25

0,3%

18

0,2%

0,73

0,30

1253

-0,1%

Afectación renal

60

0,7%

94

1,1%

1,58

<0,001

246

0,4%

Grupos

TODOS (n=25620)

Ramipril (n=8576)

Telmisartan (n=8542)

Resultados

n

%

n

%

n

%

RR

IC 95%

INCIDENCIA DEL OBJETIVO PRIMARIO, SUS COMPONENTES Y MUERTE por cualquier causa

Muerte cardiovascular, IAM, ictus u hospitalización por insuficiencia cardiaca

4221

16,5%

1412

16,5%

1423

16,7%

1,01

(0,94-1,09) ns

Muerte cardiovascular,IAM o ictus

3600

14,1%

1210

14,1%

1190

13,9%

0,99

(0,91-1,07) ns

IAM

1291

5,0%

413

4,8%

440

5,2%

1,07

(0,94-1,22) ns

Ictus

1147

4,5%

405

4,7%

369

4,3%

0,91

(0,79-1,05) ns

Hospitalización por insuficiencia cardiaca

1080

4,2%

354

4,1%

394

4,6%

1,12

(0,97-1,29) ns

Muerte por causa cardiovascular

1821

7,1%

603

7,0%

598

7,0%

1,00

(0,89-1,12) ns

Muerte por causa no cardiovascular

1247

4,9%

411

4,8%

391

4,6%

0,96

(0,83-1,10) ns

Muerte por cualquier causa

3068

12,0%

1014

11,8%

989

11,6%

0,98

(0,90-1,07) ns

Revascularización

3862

15,1%

1269

14,8%

1290

15,1%

1,03

(0,95-1,11) ns

Hospitalización por angina

2831

11,0%

925

10,8%

954

11,2%

1,04

(0,95-1,14) ns

Empeoramiento o aparición de angina

1641

6,4%

567

6,6%

536

6,3%

0,95

(0,84-1,07) ns

DM de nuevo diagnóstico &

1088

6,8%

366

6,7%

399

7,5%

1,12

(0,97-1,29) ns

Cualquier Insuficiencia Cardiaca

1529

6,0%

514

6,0%

537

6,3%

1,05

(0,93-1,19) ns

FA nueva #

1657

6,7%

570

6,9%

550

6,7%

0,97

(0,86-1,09) ns

Afectación renal

2925

11,4%

871

10,2%

906

10,6%

1,04

(0,96-1,14) ns

Insuficiencia renal que requiere diálisis

165

0,6%

48

0,6%

52

0,6%

1,09

(0,74-1,61) ns

&pacientes incluidos para el análisis del nuevo diagnóstico de DM: 5427 en el grupo Ramipril; 5294 en el grupo Telmisartan; 5280 en el grupo de T Combinado.

# incluidos sólo pacientes basalmente en RS: 8296 en el grupo Ramipril, 8259 en el grupo Telmisartan; 8218 en el grupo de T Combinado.

Grupos

TODOS (n=25620)

Ramipril (n=8576)

T. Combinada (n=8502)

Resultados

n

%

n

%

n

%

RR

IC 95%

INCIDENCIA DEL OBJETIVO PRIMARIO, SUS COMPONENTES Y MUERTE de cualquier causa

Muerte cardiovascular, IAM, ictus u hospitalización por insuficiencia cardiaca

4221

16,5%

1412

16,5%

1386

16,3%

0,99

(0,92-1,07) ns

Muerte cardiovascular,IAM o ictus

3600

14,1%

1210

14,1%

1200

14,1%

1,00

(0,93-1,09) ns

IAM

1291

5,0%

413

4,8%

438

5,2%

1,08

(0,94-1,23) ns

Ictus

1147

4,5%

405

4,7%

373

4,4%

0,93

(0,81-1,07) ns

Hospitalización por insuficiencia cardiaca

1080

4,2%

354

4,1%

332

3,9%

0,95

(0,82-1,10) ns

Muerte por causa cardiovascular

1821

7,1%

603

7,0%

620

7,3%

1,04

(0,93-1,17) ns

Muerte por causa no cardiovascular

1247

4,9%

411

4,8%

445

5,2%

1,10

(0,96-1,26) ns

Muerte por cualquier causa

3068

12,0%

1014

11,8%

1065

12,5%

1,07

(0,96-1,16) ns

INCIDENCIA DEL OBJETIVO SECUNDARIO Y OTROS

Revascularización

3862

15,1%

1269

14,8%

1303

15,3%

1,04

(0,97-1,13) ns

Hospitalización por angina

2831

11,0%

925

10,8%

952

11,2%

1,04

(0,95-1,14) ns

Empeoramiento o aparición de angina

1641

6,4%

567

6,6%

538

6,3%

0,96

(0,85-1,08) ns

DM de nuevo diagnóstico &

1088

6,8%

366

6,7%

323

6,1%

0,91

(0,78-1,06) ns

Cualquier Insuficiencia Cardiaca

1529

6,0%

514

6,0%

478

5,6%

0,94

(0,83-1,07) ns

FA nueva #

1657

6,7%

570

6,9%

537

6,5%

0,96

(0,85-1,07) ns

Afectación renal

2925

11,4%

871

10,2%

1148

13,5%

1,33

(1,22-1,44)

Insuficiencia renal que requiere diálisis

165

0,6%

48

0,6%

65

0,8%

1,37

(0,94-1,98) ns

& pacientes incluidos para el análisis del nuevo diagnóstico de DM: 5427 en el grupo Ramipril; 5294 en el grupo Telmisartan; 5280 en el grupo de T Combinado.

# incluidos sólo pacientes basalmente en RS: 8296 en el grupo Ramipril, 8259 en el grupo Telmisartan; 8218 en el grupo de T Combinado.

Discusion

La población que se evalúa en este estudio es aquella de alto riesgo de sufrir un evento cardiovascular, similar a la del estudio HOPE. En este contexto, Telmisartán ha demostrado no ser inferior a Ramipril en cuanto al objetivo primario combinado de este estudio (muerte cardiovascular, IAM, ACV u hospitalizacion por fallo cardíaco), ni tampoco respecto a un objetivo similar al del estudio HOPE (muerte cardiovascular, IAM o ACV). En relación a los efectos adversos, Telmisartán presentó mayor incidencia de hipotensión sintomática (no sincopal) y Ramipril presentó mayor incidencia de tos y angioedema, lo que equilibra los efectos de ambos grupos. Se ha visto que la ligera mayor disminución de las cifras de tensión arterial relacionada con el grupo de Telmisartán, no se asoció con un mayor beneficio.
La terapia combinada de Telmisartán y Ramipril (doble bloqueo) se asoció a una mayor incidencia de efectos secundarios, sin beneficio adicional a pesar de una reducción del 2-3 mmHg en la presión arterial. Este resultado es similar al observado en el estudio VALIANT y difiere del obtenido en el CHARM added y en el ValHeFT. Probablemente esto se explica porque en los dos últimos estudios la dosis y el tipo de IECA se dejó a criterio del médico responsable y no se tituló a dosis completas.

CONCLUSIÓN: en pacientes con enfermedad vascular o DM de alto riesgo, sin insuficiencia cardiaca, el Telmisartán es una alternativa a Ramipril igualmente efectiva y es menos probable que cause angioedema. La elección dependerá de las preferencias del médico y del paciente.No existe ninguna ventaja adicional de la combinación de Telmisartán y Ramipril en esta población, y sí se ha descrito una mayor incidencia de efectos adversos.

Dra. Ana García CamposUltima revisión: 20/10/2008

Dr. Jose M. Vázquez Rodríguez

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