BEAUTIFUL

17 Sep 2008 10:14
Categoría padre: Contenidos Generales

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Importancia	Es el primer estudio de Ivabradina en pacientes con angina estable y función sistólica deprimida, la mayoría de los cuales están en tratamiento con betabloqueantes. Es interesante para conocer la interacción y la seguridad de la asociación Ivabradina y betabloqueantes.
Propósito	Una frecuencia cardíaca elevada es un predictor independiente de mortalidad en pacientes con enfermedad coronaria. La reducción de la frecuencia cardíaca podría tener un efecto favorable sobre la mortalidad y la morbilidad cardiovascular en estos pacientes pero esto no se ha comprobado porque los fármacos betabloqueantes y calcioantagonistas tienen otros efectos que confunden los resultados. La Ivabradina es un agente cronotrópico negativo puro que actúa inhibiendo los canales If en el nódulo sinusal y que por lo tanto no afecta a la contractilidad, la presión arterial, la conducción AV ni la repolarización ventricular. Se ha demostrado eficaz para disminuir la isquemia y los síntomas en pacientes con angina estable. Este estudio pretende valorar el efecto de la Ivabradina, asociado al tratamiento standard, en pacientes con angina estable y función sistólica deprimida y si la reducción de la frecuencia cardíaca puede reducir la mortalidad cardiovascular y la morbilidad en estos pacientes.
Tipo	Estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de grupos paralelos y multicéntrico, realizado en 781 centros de 33 paises.
Población	Pacientes mayores de 55 años (o mayores de 18 años si eran diabéticos) con enfermedad arterial coronaria documentada por antecedentes de IAM, revascularización coronaria o angiografía con evidencia de estenosis coronaria mayor del 50%, fracción de eyección de VI menor del 40%, y diámetro telediastólico de VI mayor de 56 mm. Los pacientes debían estar en ritmo sinusal con una frecuencia cardíaca igual o mayor a 60 lpm. También debían estar clinicamente estables en los últimos 3 meses y recibir medicación apropiada a dosis estables en el último mes.
Exclusiones	IAM o revascularización coronaria en los 6 meses previos, ACV o AIT en los últimos 3 meses, portador de marcapasos o desfibrilador, enfermedad valvular con probabilidad de ser operada en los siguientes 3 años, síndrome del seno enfermo, bloqueo sinoauricular, QT largo congénito, bloqueo AV completo, HTA severa o incontrolada, o síntomas de fallo cardíaco severo (clase IV). También se excluyeron pacientes que recibían tratamiento con inhibidores intensos del CYP P450 como macrólidos, ciclosporina, ketoconazol, antiretrovirales...
Definiciones	Muerte cardíaca: muerte por infarto, insuficiencia cardíaca o provocada por un procediento cardíaco. Muerte caardiovascular: muerte cardíaca, supuestamente arrítmica, por un procedimiento vascular, por un ACV, muerte súbita, de causa desconocida o de otra causa vascular.
Tratamiento en estudio	Grupo 1: Ivabradina 5 mg/12 hs. Después de 2 semanas la dosis se aumentó a 7,5 mg/12 hs si la frecuencia cardíaca era mayor de 60 lpm. Si la frecuencia era menor de 50 lpm o aparecían síntomas relacionados con la bradicardia se disminuyó la dosis de 7,5 a 5 mg o se suspendió el tratamiento si la dosis era de 5 mg/12 hs. Grupo 2: Placebo. La asignación a cada grupo de tratamiento se realizó estratificando por centro y tratamiento betabloqueante.
Tratamiento común	Todos los pacientes continuaron recibiendo el tratamiento cardiovascular apropiado a lo largo del estudio.
Objetivo primario	Resultado combinado de muerte cardiovascular e ingreso hospitalario por infarto o insuficiencia cardíaca descompensada o de nuevo comienzo.
Objetivos secundarios	Mortalidad global, mortalidad cardíaca, mortalidad cardiovascular o ingreso por fallo cardíaco, ingreso por infarto o angina, revascularización coronaria, muerte cardiovascular, revascularización coronaria, ingreso por infarto, ingreso por insuficiencia cardíaca.
Análisis	Por intención de tratar. Seguimiento: mediana 19 meses, máximo 35 meses.
Financiación	Servier, France.
CARACTERÍSTICAS BASALES
Grupos	1) IVABRADINA		2) PLACEBO
	n	%	n	%
n	5479		5438
Sexo (varón)	4540	83,0%	4507	83,0%
Fumador (actual)	813	15%	834	15%
HTA	3882	71%	3838	71%
DM	2017	37%	2019	37%
Dislipemia	4289	78%	4278	79%
IAM previo	4828	88%	4817	89%
Revascularización previa	2819	51%	2824	52%
ACV previo	1020	19%	971	18%
Enfermedad arterial periférica	692	13%	748	14%
IC NYHA I	840	15%	840	15%
IC NYHA II	3346	61%	3359	62%
IC NYHA III	1293	24%	1239	23%
Medicación
Aspirina o antitrombóticos	5166	94,0%	5103	94,0%
Estatina	4064	74,0%	4032	74,0%
IECA, ARA II o ambos	4917	90,0%	4873	90,0%
ﾲbloqueanta	4749	87,0%	4738	87,0%
Nitratos	2398	44%	2335	43%
Diuréticos (no antialdosterona)	3232	59%	3194	59%
Antialdosterónicos	1487	27%	1466	27%
Incremento dosis de 5 a 7,5 mg a los 15 días	2555	47%	4187	77%
	Media	DS	Media	DS
Edad (años)	65	8,5	65	8,4
Indice de masa corporal (kg/m2)	28	4,4	29	4,4
Frecuencia cardíaca (lpm)	72	9,8	72	9,9
PA sistólica (mm Hg)	128	15,7	128	15,5
PA diastólica (mm Hg)	77	9,3	78	9,2
FEVI (%)	32	5,5	32	5,5
CARACTERￍSTICAS BASALES: Pacientes con FC e 70 lpm
Grupos	1) IVABRADINA		2) PLACEBO
	n	%	n	%	p
n	2699		2693
Sexo (varón)	2206	82%	2209	82%
Fumador (actual)	432	16%	481	18%
HTA	1947	72%	1927	72%
DM	1132	42%	1155	43%
Dislipemia	2119	79%	2123	79%
IAM previo	2355	87%	2349	87%
Revascularización previa	1333	49%	1360	51%
ACV previo	501	19%	503	19%
Enfermedad arterial periférica	373	14%	402	15%
IC NYHA I	389	14%	373	14%
IC NYHA II	1575	58%	1615	60%
IC NYHA III	735	27%	705	26%
Medicación
Aspirina o antitrombóticos	2536	94%	2507	93%
Estatina	1941	72%	1945	72%
IECA, ARA II o ambos	2411	89%	2421	90%
ﾲbloqueanta	2233	83%	2273	84%
Nitratos	1161	43%	1202	45%
Diuréticos (no antialdosterona)	1691	63%	1704	63%
Antialdosterónicos	792	29%	800	30%
	Media	DS	Media	DS
Edad (años)	64,8	8,6	64,4	8,6
Indice de masa corporal (kg/m2)	29	4,6	29	4,7
Frecuencia cardíaca (lpm)	79	8,5	79	8,7
PA sistólica (mm Hg)	129	15,9	129	15,7
PA diastólica (mm Hg)	78	9,4	78	9,2
FEVI (%)	32	5,6	32	5,7
EFECTOS ADVERSOS
Grupos	1) IVABRADINA		2) PLACEBO
	n	%	n	%	p
n	5479		5438
Efectos adversos severos	1233	23,0%	1239	23,0%	0,7
Cardíacas	331	6,0%	324	6,0%	0,87
Infecciones o infestaciones	228	4,0%	218	4,0%	0,7
Sistema nervioso central	205	4,0%	221	4,0%	0,38
Tumores	120	2,0%	135	3,0%	0,31
Vasculares	115	2,0%	113	2,0%	0,95
Gastrointestinales	123	2,0%	109	2,0%	0,39
Respiratorios, mediastínicos, torácicos	73	1,0%	103	2,0%	0,02
Lesiones, tóxicos	70	1,0%	60	1,0%	0,41
Renales y urinarios	66	1,0%	47	1,0%	0,08
Metabólicos y nutricionales	56	1,0%	58	1,0%	0,82
Musculoesqueléticos	53	1,0%	45	1,0%	0,44
Oculares	21	0,4%	12	0,2%	0,12
Hematológicos	21	0,4%	24	0,4%	0,63
Psiquiátricos	17	0,3%	5	0,1%	0,01
Dermatológicos	10	0,2%	17	0,3%	0,17
Aparato reproductor y mama	9	0,2%	21	0,4%	0,03
Bradicardia	705	13,0%	79	2,0%
Retirada del tratamiento	1528	28,0%	856	16,0%
A los 6 meses, el grupo de Ivabradina tenía una frecuencia cardíaca inferior en 7,2 lpm al placebo y a los 24 meses la diferencia era de 6 lpm. En el subgrupo de > 70 lpm, las diferencias fueron de 9 y 6,9 lpm a los 6 y 24 meses respectivamente.
RESULTADOS
Grupos	1) IVABRADINA		2) PLACEBO
	n	%	n	%	HR	IC 95%	p	NNT/D (1/(%F-%P)	RA (IF-IP)
n	5479		5438
Muerte CV o ingreso por IAM o IC	844	15,4%	832	15,3%	1	(0,91-1,10)	0,94	1000	0,1%
Muerte global	572	10,4%	547	10,1%	1,04	(0,92-1,16)	0,55	333	0,3%
Muerte CV	469	8,6%	435	8,0%	1,07	(0,94-1,22)	0,32	167	0,6%
Muerte cardíaca	136	2,5%	151	2,8%	0,89	(0,71-1,12)	0,33	333	-0,3%
Ingreso por IC	426	7,8%	427	7,9%	0,99	(0,86-1,13)	0,85	1000	-0,1%
Muerte CV o ingreso por IC	757	13,8%	723	13,3%	1,04	(0,94-1,15)	0,48	200	0,5%
Ingreso por IAM	199	3,6%	226	4,2%	0,87	(0,72-1,06)	0,16	167	-0,6%
Ingreso por SCA	303	5,5%	317	5,8%	0,95	(0,81-1,11)	0,5	333	-0,3%
Revascularización coronaria	155	2,8%	186	3,4%	0,83	(0,67-1,02)	0,078	167	-0,6%
RESULTADOS Subgrupo con Frecuencia card￭aca e 70 lpm
Grupos	1) IVABRADINA		2) PLACEBO
	n	%	n	%	HR	IC 95%	p	NNT/D (1/(%F-%P)	RA (IF-IP)
n	5 479		5438
Muerte CV o ingreso por IAM o IC	463	17,2%	498	18,5%	0,91	(0,81-1,04)	0,17	77	-1,3%
Muerte global	331	12,3%	324	12,0%	1,02	(0,87-1,19)	0,82	333	0,3%
Muerte CV	269	10,0%	263	9,8%	1,02	(0,86-1,21)	0,82	500	0,2%
Muerte cardíaca	82	3,0%	97	3,6%	0,84	(0,62-1,12)	0,24	167	-0,6%
Ingreso por IC	268	9,9%	271	10,1%	0,97	(0,82-1,15)	0,76	500	-0,2%
Muerte CV o ingreso por IC	436	16,2%	442	16,4%	0,97	(0,85-1,11)	0,71	500	-0,2%
Ingreso por IAM	85	3,1%	131	4,9%	0,64	(0,49-0,84)	0,001	56	-1,8%
Ingreso por SCA	143	5,3%	182	6,8%	0,78	(0,62-0,97)	0,023	67	-1,5%
Revascularización coronaria	76	2,8%	108	4,0%	0,7	(0,52-0,93)	0,016	83	-1,2%
Discusión	El tratamiento con Ivabradina redujo la frecuencia cardíaca entre 5 y 6 lpm pero no afectó al resultado combinado de muerte cardiovascular, ingreso por IAM e ingreso por insuficiencia cardiaca. La Ivabradina fue bien tolerada a excepción de la bradicardia, asintomática en más del 70% de los casos. La ausencia de reducción de eventos clínicos con Ivabradina puede ser debido a una insuficiente reducción de la frecuencia cardíaca o a una frecuencia cardíaca ya reducida en situación basal. Los resultados del grupo preespecificado con una frecuencia cardíaca basal mayor de 70 lpm mostraron la ausencia de eficacia de la Ivabradina para reducir el resultado combinado primario, pero si redujo la incidencia de eventos isquémicos, como el ingreso por IAM. También redujo la revascularización coronaria en un 30%, algo reseñable en una población tratada con betabloqueantes. En definitiva, la Ivabradina parece tener un efecto sobre la incidencia de eventos isquémicos pero no sobre la insuficiencia cardiaca.
	La Ivabradina puede administrase con seguridad a pacientes con enfermedad coronaria y función ventricular deprimida y puede usarse conjuntamente con betabloqueantes. La combinación de betabloqueantes e Ivabradina no solo fue segura sino que disminuyó la incidencia de problemas isquémicos en pacientes con frecuencia cardíaca de 70 lpm o mayor. Esta observación precisa confirmación en un estudio prospectivo.
Dr. Jose Manuel Vázquez Rodríguez Ultima revisión: 16/9/2008
Lancet 2008; 372:807-16 [Pub Med
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Etiquetas: Ensayos Clínicos

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