SEAS

24 Nov 2008 08:44
Categoría padre: Contenidos Generales

SEAS. N Engl J Med 2008;359:1343-56
Importancia	Es el primer estudio que testa la asociación de simvastatina y ezetimibe sobre la progresión de la estenosis aórtica y sus eventos relacionados.
Propósito	La estenosis aórtica (EA) es la enfermedad valvular sintomática más frecuente en nuestro medio con una prevalencia entre 3 y 5 % en pacientes > 75 años. Actualmente sabemos que en la patogenia de esta enfermedad actúan diversos mecanismos inflamatorios con gran parecido a aquéllos implicados en la patogenia de la aterotrombosis. Estos hallazgos llevaron a postular que ciertos tratamientos que se han mostrado beneficisos reduciendo las manifestaciones de la aterosclerosis, como el tratamiento hipolipemiante, podría tener un efecto positivo en la EA, reduciendo su progresión y así los eventos clínicos relacionados con ella. El propósito de este estudio es investigar los efectos del tratamiento combinado con simvastatina y ezetimibe en los parámetros clínicos y ecocardiográficos de pacientes con EA leve-moderada y sin otra indicación para tratamiento hipolipemiante.
Tipo	Estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de grupos paralelos y multicéntrico, realizado en 173 hospitales. La aleatorización fue realizada por bloques.
Población	Hombres y mujeres entre 45 y 85 años que presentan una EA leve-moderada (definida como una velocidad pico aórtica entre 2.5 y 4 m/s) y asintomáticos.
Exclusiones	Síntomas o diagnóstico previo de enfermedad coronaria, enfermedad vascular arterial periférica, enfermedad cerebrovascular, diabetes mellitus o necesidad de tratamiento hipolipemiante por otro motivo.
Tratamiento en estudio	Grupo 1: Simvastatina 40 mg/24 horas + Ezetimibe 10 mg/24 horas. Grupo 2: Placebo.
Tratamiento común	Tratamientos cardiovasculares recibidos por los pacientes teniendo en cuenta las exclusiones del estudio. De forma abierta se podían administrar 40 mg de simvastatina o la dosis equipotente de otro hipolipemiante según el criterio del médico a cargo del paciente, aunque tanto el médico como el paciente permanecían ciegos al grupo asignado previamente. Previo a la randomización los pacientes recibieron 4 semanas de tratamiento con placebo y se les recomendó seguir una dieta hipolipemiante de acuerdo con las recomenaciones del NCEP.
Objetivo primario	Objetivo compuesto de eventos cardiovasculares mayores: muerte cardiovascular, recambio valvular aórtico, insuficiencia cardiaca atribuida a la EA, IAM no fatal, ingreso por angina inestable, cirugía de by-pass coronario, intervencionismo coronario percutáneo e ictus no hemorrágico.
Objetivos secundarios	Eventos relacionados con la EA (recambio valvular, insuficiencia cardiaca o muerte cardiovascular) y eventos isquémicos (muerte cardiovascular, IAM no fatal, ingreso por angina inestable, cirugía de by-pass coronario, intervencionismo coronario o ictus no hemorrágico). Otros objetivos secundarios fueron la progresión ecocardiográfica de la EA y la seguridad de los fármacos en estudio.
Análisis	Por intención de tratar. Seguimiento: mediana 52.2 meses, máximo 5.5 años.
Financiación	Laboratorios Merck y Shering-Plough

CARACTERÍSTICAS BASALES
Grupos	1) SIMVASTATINA+EZETIMIBE		2) PLACEBO
	n	%	n	%
n	944		929
Sexo (femenino)	363	38,5%	360	38,8%
Raza blanca	940	99,6%	928	99,9%
HTA	489	51,8%	476	51,2%
Fumador (actual)	189	20,0%	171	18.4%
Fibrilación auricular	87	9,2%	90	9,7%
Boqueo AV	21	2,2%	23	2,5%
Hiperplasia benigna de próstata	74	12,7%	63	11,1%
Neoplasia (benigna, maligna, no especificada)	79	8,4%	103	11,1%
Tratamiento
IECAs	139	14,7%	149	16,0%
ARA II	95	10,1%	98	10,5%
Antagonistas del calcio	157	16,6%	160	17,2%
Beta-bloqueantes	242	25,6%	268	28,8%
Aspirina u otros antiplaquetarios	236	25,0%	260	28,0%
Anticoagulantes	58	6,1%	49	5,3%
Diuréticos (incluye espironolactona)	209	22,1%	229	24,7%
Glucósidos digitálicos	28	3,0%	22	2,4%
Válvula aórtica bicúspide	38,0	5,0%	47,0	6,3%
	Media	DS	Media	DS
Edad (años)	67,7	9,4	67,4	9,7
Indice de masa corporal (kg/m2)	26,9	4,3	26,8	4,3
PA sistólica (mm Hg)	145,6	20,4	144,0	20,0
PA diastólica (mm Hg)	82,0	10,6	82,0	10,0
Glucosa (mg/dL)	96,3	14,7	96,2	15,5
Creatinina (mg/dL)	1,1	0,2	1,1	0,2
Filtrado glomerular estimado (ml/min/1,73m2)	68,5	12,6	68,2	12,0
Lípidos
Colesterol
Total-mg/dL	223,0	40,0	221,0	38,0
LDL-mg/dL	140,0	36,0	139,0	35,0
HDL-mg/dL	58,0	17,0	58,0	17,0
Colesterol total/colesterol HDL	4,1	1,2	4,1	1,4
No-HDL colesterol-mg/dL	165,0	39,0	164,0	38,0
Triglicéridos-mg/dL	126,0	63,0	126,0	60,0
Apo B-mg/dL	132,0	28,0	130,0	28,0
Medidas ecocardiográficas
Velocidad aórtica pico-m/s	3,1	0,6	3,1	0,5
Gradiente aórtico-mmHg
Pico- mmHg	39,3	13,9	39,6	13,8
Medio-mm Hg	22,7	8,8	23,0	8,7
Válvula aórtica
Área-cm2	1,3	0,5	1,3	0,5
Área indexada-cm2/m2	0,7	0,2	0,7	0,2
Masa ventricular izquierda-g	194,1	66,8	194,5	69,4
Fracción de eyección del ventrículo izquierdo-%	67,0	6,0	66,0	7,0
Colesterol LDL al final del estudio-mg/dL	53,0	23,0	139,0	35,0
	Mediana	Rango intercuartílico	Mediana	Rango Intercuartílico
Proteína C reactiva-alta sensibilidad (mg/L)	2,1	0,9-4,1	2,2	0,9-4,9
OBJETIVOS PRIMARIO Y SECUNDARIO PREESPECIFICADOS Y MUERTE
Grupos	1) SIMVASTATINA+EZETIMIBE		2) PLACEBO
	n	%	n	%	HR	IC 95 %	p	NNT/D(1/(%F-%P)	RA (IF-IP)
n	944		929
Objetivo primario	333	35,3%	355	38,2%	0,96	(0,83–1,12)	0,59	34	-2,9%
Muerte cardiovascular	47	5,0%	56	6,0%	0,83	(0,56–1,22)	0,34	100	-1,0%
RVAo	267	28,3%	278	29,9%	1	(0,84–1,18)	0,97	62	-1,6%
ICC resultado de progresión de EA	25	2,6%	23	2,5%	1,09	(0,62–1,92)	0,77	1000	0,1%
IAM no fatal	17	1,8%	26	2,8%	0,64	(0,35–1,92)	0,15	100	-1,0%
CABG	69	7,3%	100	10,8%	0,68	(0,5–0,93)	0,02	29	-3,5%
ICP	8	0,8%	17	1,8%	0,46	(0,2–1,06)	NA	100	-1,0%
Hospitalización por angina inestable	5	0,5%	8	0,9%	0,61	(0,2–1,86)	NA	250	-0,4%
Ictus no hemorrágico	33	3,5%	29	3,1%	1,12	(0,68–1,85)	0,65	250	0,4%
Objetivos secundarios
Eventos relacionados con la valvulopatía	308	32,6%	326	35,1%	0,97	(0,83-1,14)	0,73	40	-2,5%
RVAo	267	28,3%	278	29,9%	1	(0,84-1,18)	0,97	62	-1,6%
ICC resultado de progresión de EA	25	2,6%	23	2,5%	1,09	(0,62-1,92)	0,77	1000	0,1%
Muerte cardiovascular	47	5,0%	56	6,0%	0,83	(0,56-1,22)	0,34	100	-1,0%
Eventos isquémicos	148	15,7%	187	20,1%	0,78	(0,63-0,97)	0,02	23	-4,4%
IAM no fatal	17	1,8%	26	2,8%	0,64	(0,35-1,17)	0,15	100	-1,0%
CABG	69	7,3%	100	10,8%	0,68	(0,50-0,93)	0,02	29	-3,5%
ICP	8	0,8%	17	1,8%	0,46	(0,20-1,06)	NA	100	-1,0%
Hospitalización por angina inestable	5	0,5%	8	0,9%	0,61	(0,20-1,86)	NA	250	-0,4%
Ictus no hemorrágico	33	3,5%	29	3,1%	1,12	(0,68-1,85)	0,65	250	0,4%
Muerte cardiovascular	47	5,0%	56	6,0%	0,83	(0,56-1,22)	0,34	100	-1,0%
Muerte
De cualquier causa	105	11,1%	100	10,8%	1,04	(0,79-1,36)	0,80	333	0,3%
De causa cardiovascular	47	5,0%	56	6,0%	0,83	(0,56-1,22)	0,34	100	-1,0%
IAM	5	0,5%	10	1,1%	0,49	(0,17-1,42)		167	-0,6%
Ictus	5	0,5%	6	0,6%	0,82	(0,25-2,7)		1000	-0,1%
Muerte súbita	20	2,1%	20	2,2%	0,99	(0,53-1,83)		1000	-0,1%
Perioperatoria de CABG	7	0,7%	7	0,8%	0,99	(0,35-2,83)		1000	-0,1%
ICC	6	0,6%	5	0,5%	1,21	(0,37-3,95)		1000	0,1%
Otras	4	0,4%	8	0,9%	0,49	(0,15-1,63)		200	-0,5%
De causa no cardiovascular	56	5,9%	44	4,7%	1,26	(0,85-1,86)	0,26	83	1,2%
Cancer	39	4,1%	23	2,5%	1,67	(1-2,79)	0,05	63	1,6%
Infección	7	0,7%	14	1,5%	0,5	(0,2-1,23)		125	-0,8%
Violencia o accidente	3	0,3%	1	0,1%	2,95	(0,31-28,4)		500	0,2%
Otras	7	0,7%	6	0,6%	1,15	(0,39-3,42)		1000	0,1%
No clasificada	2	0,2%	0	0,0%				500	0,2%
PROGRESIÓN ECOCARDIOGRÁFICA
	Media	SD	Media	SD
Gradiente medio aórtico fin estudio-mmHg	34,00	15,10	34,40	14,90
Velocidad aórtica pico-m/s	3,69	0,78	3,71	0,76
Incremento de velocidad pico	0,61	0,59	0,62	0,61
Incremento de velocidad pico/año	0,15	0,01	0,16	0,00
Incremento de gradiente medio/año	2,70	0,10	2,80	0,10
Reducción AVA/año (cm2/año)	0,03	0,01	0,03	0,01
EFECTOS ADVERSOS
Grupos	1) SIMVASTATINA+EZETIMIBE		2) PLACEBO
	n	%	n	%	p
n	943		929
Clínicos
Cuaquier evento	854	90,6%	852	91,7%
Cualquier evento grave	468	49,6%	463	49,8%
Cancer incidente	105	11,1%	70	7,5%	0,01
Cancer recurrente	3	0,3%	5	0,5%
Cancer nuevo	102	10,8%	65	7,0%	0,01
Cancer nuevo tras ezetimibe	101	10,7%	65	7,0%	0,01
Eventos atribuidos al tratamiento del estudio
Cualquira	134	14,2%	110	11,8%
Graves	5	0,5%	3	0,3%
Evento que requirió discontinuar el tratamiento
Cualquiera	144	15,3%	122	13,1%
Atribuido al tratamiento	46	4,9%	29	3,1%
Eventos graves que obligaron a parar tratamiento
Cualquiera	77	8,2%	79	8,5%
Atribuido al tratamiento	2	0,2%	1	0,1%
Afectación musculoesquelética	165	17,5%	181	19,5%	0,28
Hepatitis	5	0,5%	6	0,6%	0,77
Eventos gastrointestinales	308	32,7%	281	30,2%	0,27
Eventos en relación con vesícula biliar	10	1,1%	11	1,2%	0,83
Reacción alérgica o rash	104	11,0%	102	11,0%	1
Hallazgos de laboratorio
Creatin kinasa
>10 veces valor normal sin sintomas musculares	2	0,2%	2	0,2%	1
>10 veces valor normal con sintomas musculares	0		0		NA
>10 veces valor normal con sintomas musculares y relacionados con el tratamiento	0		0		NA
Enzimas hepáticas
ALT o AST ≥3 veces el valor normal (consecutivas)	16	1,7%	5	0,5%	0,03

INCIDENCIA DE CÁNCER
Grupos	1) SIMVASTATINA+EZETIMIBE		2) PLACEBO
	n	%	n	%	p
n	943		929
Cualquier cáncer	105	11,1%	70	7,5%	0,01
Cualquier cáncer excluyendo el recurrente	102	10,8%	65	7,0%	0,01
Labio, boca, faringe o esófago	1	0,1%	1	0,1%	1
Estómago	5	0,5%	1	0,1%	0,23
Intestino grueso o delgado	9	1,0%	8	0,9%	1
Páncreas	4	0,4%	1	0,1%	0,38
Hígado, vesícula o ductos biliares	2	0,2%	3	0,3%	1
Pulmón	7	0,7%	10	1,1%	0,6
Otros órganos respiratorios	1	0,1%	0	0,0%	1
Piel	18	1,9%	8	0,9%	0,08
Mama	8	0,8%	5	0,5%	0,6
Próstata	21	2,2%	13	1,4%	0,24
Riñón	2	0,2%	2	0,2%	1
Vejiga	7	0,7%	7	0,8%	1
Genitales	4	0,4%	4	0,4%	1
Hematológicos	7	0,7%	5	0,5%	0,79
Otros sitios conocidos	3	0,3%	1	0,1%	0,63
No especificados	9	1,0%	6	0,6%	0,63
Discusión	El tratamiento combinado con simvastatina y ezetimibe consiguió una reducción del 50% en los niveles de colesterol LDL comparado con placebo, a pesar de lo cual no se observó ningún efecto en la progresión de la estenosis aórtica ni en el objetivo primario compuesto. La ausencia de efecto en esta valvulopatía concuerda con la observada en el estudio SALTIRE previamente publicado. Dado que este estudio no incluía a pacientes de alto riesgo, este factor podría explicar la baja tasa de progresión observada y así el nulo efecto del tratamiento en esta variable. Otras posibles causas postuladas por los investigadores son que la administración haya sido realizada en un estadío ya avanzado de la enfermedad o que los niveles de LDL sean un mero marcador de progresión de estenosis aórtica y no un elemento patogénico. El tratamiento con simvastatina y ezetimibe mostró una reducción significativa de los eventos isquémicos, fundamentalmente debido a una reducción de la incidencia de CABG, sugiriendo un efecto beneficioso sobre la enfermedad coronaria (puesto que la mayoría de los RVAo se realizaron junto con CABG). En este estudio se encontró un aumento significativo del número de cánceres en el grupo asignado al tratamiento en estudio. La terapia prolongada con estatinas no se ha asociado con un incremento significativo de los casos de cáncer, pero este hallazgo ha sido estudiado de forma menos extensa en los ensayos con ezetimibe. A pesar de que la diferencia de incidencias en el número de casos de esta enfermedad puede ser debida al azar, esta cuestión requiere un estudio más pormenorizado en siguientes ensayos. En el mismo número del NEJM se publica el resultado de más de 20.000 pacientes en estudios de la combinación de Ezetimibe y Simvastatina, la mitad en el grupo de tratamiento activo, y no se observa una mayor incidencia de cáncer (ver enlace adjunto).