El estudio PARADIGM-HF (ya comentado en flashes previos de Cardioatrio) demostró el beneficio del sacubitril/valsartan (LCZ696) 200 mg/12h para reducir la mortalidad y hospitalizaciones y mejorar la calidad de vida en pacientes con insuficiencia cardiaca (IC) y fracción de eyección reducida (FEr).

Este ensayo incluía un periodo de run-in durante 6-8 semanas (enalapril 10/12h, sacubitril/valsartan 100/12h y sacubitril/valsartan 200/12h) previo a la aleatorización. Mientras que la población del PARADIGM-HF eran pacientes con exposición previa a dosis óptimas de enalapril, es sabido que muchos pacientes en la vida real no reciben dosis óptimas de IECAS/ARA2.  Se desconoce si la tolerabilidad del tratamiento con sacubitril/valsartan se relaciona con la duración del régimen de inicio/titulación.

El estudio TITRATION estudió la tolerabilidad de dos regímenes de inicio y titulación de sacubitril/valsartan (desde 50 mg/12 a 200 mg/12). Uno en 3 semanas (régimen “condensado”) vs 6 semanas (régimen “conservador”), en una población de pacientes representativa de la práctica clínica, incluyendo pacientes hospitalizados y ambulatorios, sin exposición previa a IECAs/ARA2 o con exposición a diferentes dosis de estos fármacos.

El objetivo primario fue caracterizar la tolerabilidad de los dos regímenes de inicio/titulación del sacubitril/valsartan en ICFEr.

Criterios de inclusión: Pacientes ≥ 18 años, ICFEr (FEVI ≤ 35), NYHA II-IV.

Criterios de exclusión: Intolerancia previa a dosis óptimas de IECAs/ARA2, hipotensión sintomática y/o presión arterial sistólica < 100 mmHg o > 180 mmHg) eGVF < 30 ml/min/1,73 m2) en el screening, antecedentes de angioedema y hospitalización por causas diferentes a IC descompensada.

Diseño multicentrico, aletorizado, doble ciego, grupos paralelos que constaba de 3 fases: 1 semana de screening, 2) sacubitril/valsartan run-in durante aproximadamente 1 semana (días 1-5) y 3) fase de aleatorización (1:1) en 3 semanas “régimen consensado” (n=247) vs 6 semanas “régimen conservador” (n=251) con seguimiento de 11 semanas aproximadamente.

La evaluación de la tolerabilidad fue el número y proporción de pacientes en cada brazo que tras la randomización experimentaban efectos adversos pre-especificados (hipotensión, hiperpotasemia, disfunción renal y angioedema). Los pacientes fueron estratificados según la dosis (“alta” vs “baja”) pre-estudio de IECAs/ARAs (la “baja dosis”, incluía también a los pacientes sin tratamiento previo con IECAs/ARA2).

Entre Noviembre 2013 y Agosto 2014 fueron evaluados 681 pacientes en 107 centros de 10 países. De 540 que entraron en el periodo run-in, 498 (92%) fueron aleatorizados y 429 (86,1%) completaron el estudio. La mayoría eran ambulatorios (11% hospitalizados) y tan solo 33 pacientes (6,6% sin tratamiento previo con IECAs/ARA2)

No hubo diferencias en cuanto a la tolerabilidad, de acuerdo a los criterios pre-definidos (condensado vs conservador) según se indica: hipotensión (9,7% vs 8,4% (p=0,570), disfunción renal 7,3 vs 7,6% (p=0.990), hiperpotasemia 7,7% vs 4,4% (p=0,114) ni en angioedema 0,0 vs 0,8%.

En total, 378 (76%) pacientes alcanzaron y mantuvieron la dosis máxima de sacubitril/valsartan de 200/12h sin interrupción ni necesidad de reducir la dosis a lo largo de las 12 semanas (77,8% vs 84,3%  para condensado vs conservador p=0,078). Las tasas según la dosis previa IECAs/ARA2 fueron 82,6% vs 83,8% (p=0,78) para “dosis alta” condensado vs conservador y de 84,9% vs 73,6% (p=0,030) para “baja dosis” condensado vs conservador.

Como limitaciones están el bajo numero de pacientes sin IECAs/ARA2 y que el estudio no tuvo poder estadístico para detectar diferencias en efectos adversos entre los 2 regímenes.

En resumen, este estudio ofrece un abordaje práctico para el inicio/titulación del sacubitril/valsartan en una población más amplia que la del estudio PARADIGM-HF. El 76% de los pacientes aleatorizados alcanzaron la dosis optima de sacubitril/valsartan de 200 mh/12 h. Ambos regímenes de titulación parecen seguros. Sin embargo en pacientes que toleraban dosis bajas de IECAs/ARAs, la titulación más gradual parece más ventajosa para alcanzara la dosis óptima.

Referencias: Senni M, McMurray JJV, Wachter R, et al. Initiating sacubitril/valsartan (LCZ696) in heart failure: results of TITRATION, a double-blind, randomized comparison of two uptitration regimens. Eur J Heart Fail 2016; 18: 1193-1202. [Pub Med] [Texto completo]

Autora: Marisa Crespo

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