Un elevado porcentaje de los pacientes que atendemos a diario los cardiólogos son diabéticos. La presencia de diabetes mellitus (DM) empeora su pronóstico aumentando la mortalidad y morbilidad cardiovascular (CV). El tratamiento de la DM tipo 2 es complejo, con múltiples opciones de tratamiento con antidiabéticos orales (ADOs) y posibilidad de insulinización.  El  beneficio que sobre la mortalidad CV tienen estos tratamientos, o incluso el tratamiento intensivo de la DM, es controvertido en los diferentes estudios, y recientemente han aparecido nuevos ADOs  que dificultan todavía más la elección del tratamiento adecuado.

Las gliflozinas son unos nuevos ADOs que actúan como inhibidores del cotransportador-2 de sodio-glucosa en el túbulo renal impidiendo la reabsorción de glucosa y facilitando la pérdida de peso. Recientemente, en el ensayo clínico EMPA-REG se estudió el efecto que sobre la mortalidad CV tiene la empagliflozina, añadida al tratamiento estándar, comparándola con placebo.
Se incluyeron pacientes >18 años, con un filtrado glomerular (FG) de al menos 30 mL/min, que no habían recibido tratamiento hipoglucemiante en las 12 semanas previas a la randomización con una HbA1C entre el 7 y 9%, o pacientes con una HbA1c entre el 7 y 10% con un tratamiento hipoglucemiante estable en las 12 semanas previas a la randomización. Además, todos presentaban enfermedad vascular. Los pacientes se estratificaron en función del índice de masa corporal, FG, región geográfica y HbA1C y se  randomizaron a recibir 10 mg ó 25 mg de empagliflozina o placebo una vez al día. La variable principal de estudio fue el evento combinado muerte CV, infarto agudo de miocardio no fatal e ICTUS no fatal. La variable secundaria fue el evento combinado de  la variable principal y la hospitalización por angina inestable.
Se incluyeron 7020 pacientes de los que el 97% completó el estudio  (2333 en el grupo placebo,  2345 en el grupo de 10 mg de epmagliflozina  y 2342 en el grupo de 25 mg de empagliflozina). La prevalencia de enfermedad arterial coronaria fue similar en los grupos de tratamiento (75%), con un 46-47% de pacientes con infarto de miocardio (IAM) previo. El 10% de los pacientes tenían historia de insuficiencia cardíaca (IC), un 25% historia de revascularización quirúrgica y un 23% historia de ICTUS previo. La edad media de los pacientes fue de 63 años, con una HbA1C media del 8%. El tiempo de seguimiento fue de 3 años. El 73% de los pacientes recibían como tratamiento concomitante Metformina y un 48% estaban insulinizados con una dosis media de 54 UI/día.
La variable principal ocurrió en un 10.5% de los pacientes tratados con empagliflozina y en un 12.1% en el grupo placebo (HR 0.86, 95% IC 0.74-0.99, p< 0.001 para no inferioridad y p< 0.004 para superioridad). Comparado con placebo, los pacientes con empagliglozina presentaron un descenso significativo de la muerte por causa CV (RRR 38%, p<0.001), muerte por cualquier causa (RRR 32%, p< 0.001) y hospitalización por IC (RRR 35%, p= 0.002). No hubo diferencias significativas de estos resultados entre la dosis de 10 mg y la de 25 mg. Tampoco existieron diferencias significativas en la tasa de IAM ó ICTUS entre los pacientes tratados con empagliflozina y los que recibieron placebo. El descenso en la HbA1C fue modesto en ambos grupos de tratamiento (-0.54% en pacientes tratados con 10 mg y -0.60% en pacientes tratados con 25 mg). El único efecto secundario más frecuente en pacientes tratados con empagliflozina fue la infección genitourinaria (más del 6% en el grupo tratamiento frente al 1.8% en el grupo placebo).
Los resultados del EMPA-REG son ciertamente interesantes en el sentido en el que muestran un beneficio sin precedentes en la mortalidad CV para un agente hipoglucemiante oral, sin embargo, el modo en que se obtiene este beneficio no queda del todo aclarado. En el ensayo se observa una disminución de la muerte CV, pero no existe una diferencia significativa en la incidencia de IAM ó ICTUS entre grupos. Además, el beneficio se observa de un modo muy precoz en el seguimiento, a pesar de que el efecto hipoglucemiante es modesto y de que un gran porcentaje de pacientes no haya alcanzado los objetivos de control glucémico  (la HbA1C media fue del 7.81% en el grupo tratamiento y del 8.16% en el grupo placebo). Este efecto hipoglucemiante, además, resultó ser independiente de la dosis de empagliflozina administrada, y no era mantenido en el tiempo.
Estos resultados hacen pensar que deben existir mecanismos alternativos al control glucémico por los cuales la empagligflozina reduce la muerte cardiovascular y la hospitalización por IC y que todavía están por descubrir. Se sabe que los agentes inhibidores del co-transportador 2 de  sodio-glucosa tienen efectos beneficiosos sobre la rigidez arterial, adiposidad visceral o microalbuminuria, pero todavía está pendiente de dilucidar el grado de importancia que tienen estos efectos sobre el resultado observado. 
Ideas fundamentales:

• Las gliflozinas inhiben la reabsorción de glucosa en el túbulo renal y favorecen la pérdida de peso en pacientes con DM tipo 2.
• La empagliflozina reduce de un modo estadísticamente significativo la muerte por causa CV y la hospitalización por insuficiencia cardíaca.
• El efecto que tiene la empagliflozina sobre el control glucémico es modesto.

Referencia: Zinman B et al. Empagliflozin, cardiovascular outcomes and mortality in type 2 diabetes. N Engl J Med 2015; 373: 2117-28. [Pub Med] [Texto completo]

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