Una de las dianas farmacológicas que más interés está despertando en los últimos años en el tratamiento de los pacientes con insuficiencia cardíaca (IC) crónica es la vía del óxido nítrico (NO)- GMP cíclico (GMPc) y la guanilato ciclasa soluble (GCs). En condiciones normales, el GMPc es un importante regulador de la función del cardiomiocito y del endotelio vascular. En la IC crónica, el estado inflamatorio persistente da lugar a una disminución de la disponibilidad de NO y a un descenso en la producción de GMPc.

El déficit de GMPc produce disfunción coronaria, renal y de la microcirculación. Bajo esta premisa han surgido una serie de agentes denominados estimuladores de la GCs, cuya misión es modular la GCs  de un modo independiente del NO, imitando la acción del NO y restaurando los niveles de GMPc. El fármaco más estudiado en este sentido, el Riociguat, ha mostrado incrementar la capacidad de ejercicio y mejorar la capacidad funcional en pacientes con hipertensión arterial pulmonar, aunque los datos en pacientes con insuficiencia cardíaca no son tan alentadores.
Con el propósito de investigar el efecto de los estimuladores de la GCs, surge el estudio SOCRATES-REDUCED. Se trata de un ensayo clínico en fase II (exploratorio de dosis) en el que se investigan 4 dosis de Vericiguat (1.25, 2.5, 5 y 10 mg una vez al día) entre ellas y frente a placebo, utilizando como variable principal de respuesta la transformación logarítmica de los niveles de NT-proBNP al inicio y a la semana 12.  

La población de estudio fueron pacientes con FEVI < 45% y un episodio reciente de empeoramiento de IC, incluyendo uno de los siguientes: deterioro clínico que requiriese hospitalización o tratamiento iv, signos de congestión o niveles de NT-porBNP elevados (NT-proBNP ≥1000 pg/ml en pacientes en ritmo sinusal ó ≥ 1600 en FA). Los pacientes debían estar en situación clínica estable las 24h previas a la randomización, sin necesidad de vasodilatadores intravenosos en las 12h previas y con una  tensión arterial (TA) sistólica entre los 110 y 160 mmHg. La randomización tenía que realizarse en las 4 semanas siguientes al episodio clínico, y la dosis de medicación o placebo era doblada en las semanas 2 y 4, en función de TA.

Se incluyeron 456 pacientes entre noviembre de 2013 y enero de 2015. De ellos, 351 (77%) tuvieron unas mediciones válidas del NT-proBNP. En el estudio no hubo cambios  estadísticamente significativos  del NT-proBNP entre los pacientes con Vericiguat vs placebo. Sin embargo, en un análisis secundario mediante regresión lineal, sugirieron una relación dosis-respuesta de tal modo que en aquellos pacientes en los que se habían alcanzado dosis más altas de Vericiguat (10 mg) sí parecían tener una reducción significativa de los niveles de NT-proBNP (p<0.02). La tasa de rehospitalización por IC a las 12 semanas fue del 9,9% en el grupo que recibía 10 mg de Vericiguat y del 17.6% y 17.4% en los grupos que recibían dosis más bajas o placebo. La tasa del evento combinado muerte cardiovascular o ingreso por IC fue del 11% en el grupo de 10 mg frente al 19.8% del grupo de  2.5 mg o el 19.6% en el grupo placebo (p=NS). Los pacientes con 10 mg de Vericiguat presentaban una mejoría estadísticamente significativa de la FEVI (mejoría del 3.58%, p< 0.02). La tasa de eventos adversos fue similar entre grupos aunque fue más frecuente la presencia de síncope (4.4%) e hipotensión (15.4%) en los pacientes que recibieron 10 mg. La tasa de eventos adversos graves como el fracaso renal, fue superior en pacientes que recibían placebo.

Aunque en el presente estudio no mostró cambios estadísticamente significativos del NT-proBNP (salvo en aquellos pacientes tratados con hasta 10 mg/día), sí ofrece unos datos muy interesantes, como son la disminución de la tasa de hospitalización por IC y muerte cardiovascular o la mejoría  de la FEVI en los pacientes que recibían dosis más elevadas de Vericiguat, con una buena tolerabilidad del fármaco. Se trata, sin embargo, de un estudio en fase II, con un número limitado de pacientes y un seguimiento corto, no diseñado para evaluar eventos clínicos y, por tanto, estos datos deben emplearse más para generar hipótesis y plantear nuevos estudios que para extraer conclusiones. Además, los prometedores resultados de ensayos recientes con nuevos agentes que potencian la actividad del GMPc vía inhibición de la neprilisina, alientan a seguir investigando en este sentido.

Ideas fundamentales:

• La vía del NO-GCs-GMPc es una novedosa e interesante diana terapéutica en pacientes con IC y FE reducida.
• El Vericiguat, estimulador de la GCs, no mostró en el SOCRATES-REDUCED reducir los niveles de NTpBNP vs placebo.
• En un análisis secundario, los pacientes con dosis más altas de Vericiguat, presentaban una mayor disminución de los niveles de NT-proBNP, una disminución de las tasas de rehospitalización por IC y muerte cardiovascular y una mejoría de la FEVI.
• El Vericiguat, titulado a dosis de 1.25, 2.5, 5 y 10 mg una vez al día, es un fármaco bien tolerado y seguro.

Referencia: Gheorghiade M et al. Effect of Vericiguat, a soluble guanylate cyclase stimulator, on natriuretic peptide levels in patients with worsening chronic heart failure and reduced ejection fraction. The SOCRATES-REDUCED randomized Trial. JAMA. 2015; 314:2251-2262. [Pub Med] [Texto completo]

Autores: David Couto Mallón y Marisa Crespo Leiro.

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