Estudio PALLAS

22 Nov 2011 05:58
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La dronedarona se asocia a un aumento de eventos adversos en pacientes con fibrilación auricular permanente y comorbilidad cardiovascular, según el estudio PALLAS, suspendido prematuramente por dicho motivo.

Según los autores del estudio ATHENA (ya comentado en estos flashes), la dronedarona restaura el ritmo sinusal y reduce el evento combinado de hospitalización o muerte en fibrilación auricular (FA) paroxística o persistente. Este efecto se observó incluso en los pacientes que durante el estudio habían desarrollado FA permanente, por lo que se postuló la posibilidad de que otros efectos de la dronedarona, más allá de la restauración del ritmo sinusal, fueran los responsables de este aparente beneficio; entre estos efectos añadidos podríamos destacar el descenso de la frecuencia cardíaca y de la tensión arterial.

Los autores del presente estudio plantearon la hipótesis de que la dronedarona reduciría los eventos cardiovasculares mayores en pacientes de alto riesgo vascular con FA permanente.

Se aleatorizaron pacientes de al menos 65 años con una historia de FA o flutter permanente de al menos 6 meses de duración y con factores de riesgo cardiovascular a recibir dronedarona (400 mg/12h) o placebo. Se consideraron factores de riesgo cardiovascular: cardiopatía isquémica, ictus, insuficiencia cardíaca, FEVI ≤40%, arteriopatía periférica y mayores de 75 años con hipertensión o diabetes. El primer co-evento primario fue la aparición de ictus, infarto de miocardio, embolia sistémica o muerte de causa cardiovascular. El segundo co-evento primario fue la hospitalización por causa cardiovascular no planeada o muerte.

La inclusión de pacientes se inició en julio de 2010. Doce meses después, tras haberse incluído 3236 pacientes, el ensayo fue interrumpido prematuramente por motivos de seguridad tras un seguimiento mediano de 3.5 meses. El 64% de los pacientes eran varones, con una edad media de 75 años; el 41% tenían cardiopatía isquémica, el 54% estaban en NYHA II-III, el 21% tenían una FEVI <40% y el 89% una puntuación CHADS₂ ≥2. Los principales resultados, expresados en tasas anuales, fueron:

	DRONEDARONA	PLACEBO	HR	p
1er co-evento primario	8.2%	3.6%	2.29	0.002
Ictus	4.4%	1.9%	2.32	0.02
Infarto de miocardio	0.6%	0.4%	1.54	NS
Embolia sistémica	0.2%	0%	No Aplicable	NA
Muerte CV	4.0%	1.9%	2.11	0.046
Muerte arrítmica	2.5%	0.8%	3.26	0.03

2º co-evento primario	25.3%	12.9%	1.95	<0.001
Hospitalización CV	22.5%	11.4%	1.97	<0.001
Muerte global	4.7%	2.4%	1.94	0.049

Eventos adversos	49%	37%		<0.001
↑ ALT > x3	1.5%	0.5%		0.05

Los efectos fueron similares en todos los subgrupos preespecificados.

Los autores concluyen que la dronedarona aumentó las tasas de insuficiencia cardíaca, ictus y muerte de origen cardiovascular en pacientes con FA permanente y riesgo moderado-alto de eventos vasculares, por lo que este fármaco no debería utilizarse en este subgrupo de pacientes. Estos resultados son claramente diferentes a los del estudio ATHENA y los autores sugieren dos posibles explicaciones relacionadas entre sí:

1) la población del PALLAS es de mayor edad y tiene mayor comorbilidad cardiovascular que la del estudio ATHENA. En este sentido, y no teniendo en cuenta el tipo de FA, la población del presente estudio estaría a medio camino entre la del ya citado ATHENA y el ANDROMEDA.

2) un tercio de los pacientes estaban recibiendo digoxina y, debido a la interacción en sus metabolismos, los niveles plasmáticos de este fármaco fueron mayores en el grupo dronedarona. Dado que un subanálisis del estudio DIG mostró que con niveles de digoxina por encima de 1.2ng/ml ésta se asociaba a un aumento de la mortalidad, los autores postulan que posiblemente la digoxina jugó un papel en el aumento de mortalidad observado. Sin embargo, en muy pocos pacientes del PALLAS los niveles de digoxinemia fueron >1.2 ng/ml.

Quizás la mayor crítica que se le pueda hacer al estudio PALLAS tenga que ver con el razonamiento en que se basó la hipótesis del mismo. Aunque es muy cierto que “cuando el carro se haya roto muchos te dirán por donde no debías de haber pasado”, en este caso esta objeción parece muy justificada. La hipótesis se basó en considerar el evento primario del ATHENA (hospitalización o muerte) como un todo, sin tener en cuenta que toda la diferencia observada en ese evento combinado fue debida en su totalidad a la diferencia en hospitalización por arritmia, lo cual parece esperable en un fármaco antiarrítmico. Es decir, la posibilidad de que dronedarona tuviera otros efectos beneficiosos más allá de los antiarrítmicos, derivada según los autores de los resultados del ensayo ATHENA y base de la hipótesis del presente estudio, no está, de hecho, sustentada por el propio ATHENA. La propia FDA, tras la publicación del ATHENA, aprobó el uso de dronedarona pero no permitió publicitarla como un fármaco reductor de la mortalidad.

Referencia: Connolly SJ, Camm AJ, Halperin JL, Joyner C, Alings M, Amerena J, Atar D, et al., for the PALLAS Investigators. Dronedarone in high-risk permanent atrial fibrillation. Publicado en www.nejm.org (N Engl J Med 2011;14 de noviembre) [PubMed][Texto completo]

Autor: Ignacio Mosquera

Ignacio Mosquera. Estudio PALLAS