CREDO
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Tratamiento prolongado con Clopidogrel asociado a AAS despues del intervencionismo coronario
| CREDO. JAMA 2002;288:2411-2420 | |
|---|---|
| Propósito | Es bien conocido que el tratamiento con un antagonista del receptor de ADP (Ticlopidina o Clopidogrel) durante 2-4 semanas despues de ICP (intervención coronaria percutánea) con stent, asociado a la aspirina, disminuye las compliacaciones trombóticas post-procedimiento. Sin embargo no se conoce cual es el momento óptimo de iniciar el tratamiento con AAS y Clopidogrel y varios estudios han mostrado un beneficio cuando los pacientes sometidos a ICP eran pretratados con un inhibidor del receptor de ADP. Tampoco se conoce la duración óptima del tratamiento con AAS y Clopidogrel despues de la ICP ya que el beneficio puede extenderse mas allá de las 4 semanas consideradas suficientes para prevenir la trombosis intrastent. El estudio CREDO pretende establecer el beneficio del tratamiento con clopidogrel y AAS durante 12 meses despues de la ICP, así como la eficacia y seguridad de una dosis de carga previa a la ICP. |
| Importancia | Es el primer estudio que se dirige a valorar el tratamiento con Clopidogrel en pacientes sometidos a intervencionismo coronario mas allá de la prevención de la trombosis intrastent. Analiza tanto a la utilidad del pretratamiento con Clopidogrel como el tratamiento prolongado (> 4 semanas) despues del intervencionismo coronario. |
| Tipo | Ensayo clínico. Aleatorización en 2 bloques y estratificada por centros. Doble ciego. |
| Población | Pacientes mayores de 21 años con enfermedad coronaria sintomática y criterios objetivos de isquemia (cambios electrocardiográficos o ergometría positiva) enviados para ICP electivo o para cateterismo diagnóstico pero con alta probabilidad de ICP. El ICP podía realizarse con stent o cualquier otro dispositivo. |
| Exclusiones | Se excluyeron 15782 pacientes de 17898 valorados: Participar en otro estudio (1365 pts) Menos de 3 horas hasta la ICP (1321 pts) Contraindicación para tto antiagregante/anticoagulante. Estenosis >50% de Tronco común izquierdo. Intervención coronaria previa fallida en las 2 semanas previas Anatomía coronaria no susceptible de implante de stent. Elevación persistente de ST en las 24h previas a la randomización. Necesidad de tratamiento con AINEs o anticoagulación (881 pts) ICP previamente planeado en varios tiempos. Tto previo a la randomización con inhidores de GP IIb-IIIa en los 7 días previos (993 pts), Clopidogrel 10 días (2599 pts) o trombolíticos 24h. |
| Definiciones | Muerte cardiovascular: origen cardiovascular claro (incluidas las hemorrágicas) o no filiado. IAM con onda Q: Nueva onda Q (> 0,04 seg y voltaje >25% de onda R) en 2 derivaciones contiguas. IAM no Q periprocedimiento: Elevación > 3 veces el nivel basal de CK o CK-MB en 2 muestras con una elevación > 50 % sobre los niveles previos. IAM post quirúrgico: Elevación de CK o CK-MB > 5 veces del límite normal. IAM sin Q post-alta: elevación de CK o CKMB de > 2 veces en 2 muestras. ACV: Nuevo déficit neurológico focal de duración superior a 24h, clasificados como hemorrágicos, isquémicos o de origen incierto. Revascularización urgente del vaso tratado: CABG en las 24h siguientes a ICP por resultado inadecuado o inestable; nuevo ICP o CABG, sobre el vaso tratado, en la primera semana de una rehospitalización por IAM o angina inestable; nueva PCI o CABG sobre el vaso tratado en las primeras 24h tras el último episodio de isquemia. Cualquier revascularización: cualquier revascularización periférica, ICP o CABG. Sangrado mayor: Sangrado intracraneal o que ocasiona una caída de Hb mayor de 5 mg/dL o del hematocrito mayor de 15%. |
| Tratamiento común | Todos tratados con 325 mg de AAS 24 hs antes del procedimiento.Tras ICP reciben 75 mg/d de clopidogrel durante 28 días y AAS (81-325 mg/d) hasta completar un año. En un 20 % de los pacientes se especificó que iban a ser tratados con un antagonista de los receptores IIb/IIIa durante el ICP (principalmente Abciximab). Se permitió utilizar Inhibidores IIb/IIIa de rescate durante el ICP a criterio del operador. |
| Tratamiento en estudio | Grupo de intervención (GRUPO 1): recibe entre 3 y 24h previamente a ICP, dosis de carga (300 mg) de Clopidogrel. Despues del intervencionismo reciben Clopidogrel (75 mg/día) durante 1 año en vez de 28 días. Grupo Placebo (GRUPO 2). |
| Objetivo primario | 1) Eficacia del tratamiento a largo plazo: Combinado de muerte de cualquier origen, infarto de miocardio y ACV a los 12 meses. Analizado por intención de tratar 2) Eficacia y seguridad del tratamiento previo a la ICP: Combinado de muerte de cualquier origen, infarto de miocardio y revascularización urgente del vaso tratado (RUVT) a los 28 días. Analizado por protocolo (los pacientes incluidos y tratados con ICP). |
| Objetivos secundarios | Análisis por separado de cada componente de los end points combinados. Análisis de subgrupo de pacientes que recibieron clopidogrel menos de 6 horas antes de ICP. Analisis de aquellos que recibieron Clopidogrel al menos 6 hs antes de ICP Necesidad de revascularización del vaso tratado o en cualquier vaso en 1 año. |
| Análisis | Depende del objetivo como se explica mas arriba. Seguimiento a los 2, 28, 60, 180, 270 y 365 días desde la aleatorización. |
| Características basales | |||||
|---|---|---|---|---|---|
| 1) CLOPIDOGREL | 2) PLACEBO | ||||
| 1053 | 1063 | ||||
| Enfermedad coronaria | media (ds) | media (ds) | p | ||
| Edad | 61,5 (11,2) | 61,8 (11,0) | 0,45 | ||
| Peso | 87,8 (18,3) | 87,7 (18,5) | 0,95 | ||
| n | % | n | % | ||
| Raza blanca | 929 | 88,2% | 951 | 89,5% | 0,92 |
| Mujeres | 309 | 29,3% | 297 | 27,9% | 0,5 |
| IMC>30 | 455 | 43,2% | 468 | 44,0% | 0,73 |
| Factores de riesgo | |||||
| IAM previos | 353 | 33,5% | 366 | 34,4% | 0,68 |
| ACV previos | 67 | 6,4% | 74 | 7,0% | 0,6 |
| Enf vascular periferica | 102 | 9,7% | 109 | 10,3% | 0,72 |
| Diabetes | 290 | 27,5% | 270 | 25,4% | 0,26 |
| HTA | 710 | 67,4% | 740 | 69,6% | 0,28 |
| Tabaquismo (último año) | 339 | 32,2% | 313 | 29,4% | 0,16 |
| Antecedentes familiares | 437 | 41,5% | 456 | 42,9% | 0,54 |
| Hiperlipemia | 780 | 74,1% | 800 | 75,3% | 0,55 |
| Tratamiento basal | |||||
| AAS | 315 | 29,9% | 315 | 29,6% | 0,92 |
| Beta bloqueantes | 664 | 63,1% | 696 | 65,5% | 0,26 |
| Estatinas | 564 | 53,6% | 611 | 57,5% | 0,07 |
| IECA | 347 | 33,0% | 364 | 34,2% | 0,55 |
| Calcio antagonistas | 268 | 25,5% | 312 | 29,4% | 0,05 |
| Tratamiento tras coronariografía | 0,96 | ||||
| ICP | 902 | 85,6% | 915 | 86,2% | |
| Tratamiento médico | 87 | 8,3% | 81 | 7,6% | |
| CABG | 41 | 3,9% | 42 | 4,0% | |
| Indicación de ICP | 0,74 | ||||
| IAM reciente | 151 | 14,3% | 139 | 13,1% | |
| Angina inestable | 553 | 52,5% | 564 | 53,1% | |
| Angina estable u otros | 345 | 32,8% | 349 | 32,8% | |
| Pacientes sometidos a ICP | |||||
| 1) CLOPIDOGREL | 2) PLACEBO | ||||
| 900 | 915 | ||||
| n | % | n | % | p | |
| Éxito (< 50 % estenosis residual) | 870 | 96,7% | 875 | 95,6% | 0,42 |
| 1 o mas stents | 807 | 89,7% | 808 | 88,3% | 0,37 |
| Aterectomía | 58 | 6,4% | 62 | 6,8% | 0,78 |
| Tratados solo con balón | 53 | 5,9% | 69 | 7,5% | 0,19 |
| Uso de Inhibidores IIb/IIIa | 427 | 47,4% | 396 | 43,3% | 0,08 |
| Preespecificado | 217 | 24,1% | 208 | 22,7% | 0,51 |
| Rescate | 210 | 23,3% | 188 | 20,5% | 0,16 |
| media (ds) | media (ds) | ||||
| Tamaño AI normal | 549 | 27% | 554 | 27% | 0,98 |
| FE normal | 1131 | 56% | 1113 | 55% | 0,29 |
| media (ds) | media (ds) | ||||
| Nº de stents por paciente | 1,5 (0,8) | 1,5 (0,8) | 0,3 | ||
| Longitud stent total por paciente | 24,6 (16,2) | 23,5 (14,7) | 0,24 | ||
| ACT (Tiempo de Coag. Activado) pico | 281 (76) | 283 (82) | 0,6 | ||
| Resultados | 1) CLOPIDOGREL | 2) PLACEBO | |||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Tratamiento pre ICP | n | % | n | % | P | NNT (1/(%F-%P) | RA (IF-IP) | RR | RRR (IF-IP/IP) |
| Pacientes tratados con ICP | 900 | 915 | |||||||
| Objetivo primario a 28 días | 61 | 6,8% | 76 | 8,3% | 0,23 | 67 | -1,5% | 0,82 | -18,1% |
| Muerte | 0 | 0,0% | 4 | 0,4% | NS | 229 | -0,4% | 0,00 | -100,0% |
| IAM | 52 | 5,8% | 60 | 6,6% | NS | 127 | -0,8% | 0,88 | -12,0% |
| RUVT | 9 | 1,0% | 12 | 1,3% | NS | 320 | -0,3% | 0,76 | -23,8% |
| Estratificado por tiempo pre ICP | |||||||||
| 3-6h (893) | 0,6 | -13,4% | |||||||
| 6-12h (230) | 0,32 | -35,5% | |||||||
| 12-24h (621) | 0,09 | -40,1% | |||||||
| Evento combinado estratificado por tratamiento con Inhibidores IIb/IIIa | |||||||||
| IIb/IIIa Si (427/396 pts) | 7,3% | 10,3% | 0,12 | 33 | -3,0% | 0,71 | -29,1% | ||
| IIb/IIIa No (473/519 pts) | 6,4% | 7% | 0,81 | 333 | -0,3% | 0,96 | -4,5% | ||
| Tratamiento post ICP | n | % | n | % | p | NNT | RA | RR | RRR |
| Todos los pacientes | 1053 | 1063 | |||||||
| El 63 % en el grupo de Clopidogrel y el 61 % en el grupo control completaron el tratamiento durante un año. Las causas mas frecuentes de abandono fueron la decisión del paciente (33 y 39 %) y la presencia de efectos adversos (34 y 28 %). | |||||||||
| Objetivo primario a 1 año. | 89 | 8,5% | 122 | 11,5% | 0,02 | 33 | -3,0% | 0,74 | -26,4% |
| Muerte e IAM | 84 | 8,0% | 111 | 10,4% | NS | 41 | -2,5% | 0,76 | -23,6% |
| Muerte | 18 | 1,7% | 24 | 2,3% | NS | 182 | -0,5% | 0,76 | -24,3% |
| IAM | 70 | 6,6% | 89 | 8,4% | NS | 58 | -1,7% | 0,79 | -20,6% |
| ACV | 9 | 0,9% | 10 | 0,9% | NS | 1162 | -0,1% | 0,91 | -9,1% |
| Revascularización | 224 | 21,3% | 223 | 21,0% | NS | 340 | 0,3% | 1,01 | 1,4% |
| Revascularización vaso tratado | 138 | 13,1% | 144 | 13,5% | NS | 227 | -0,4% | 0,97 | -3,3% |
| RUVT | 21 | 2,0% | 23 | 2,2% | NS | 590 | -0,2% | 0,92 | -7,8% |
| Cualquier revascularización | 224 | 21,3% | 223 | 21,0% | NS | 340 | 0,3% | 1,01 | 1,4% |
| Seguridad del tto a 28 días | |||||||||
| Cualquier sangrado mayor | 51 | 4,8% | 40 | 3,8% | 0,24 | ||||
| No durante procedimientos | 1 | 0,1% | 4 | 0,4% | 0,37 | ||||
| Durante procedimiento (CABG+otros) | 50 | 4,7% | 36 | 3,4% | 0,12 | ||||
| Sangrado menor | 32 | 3,0% | 23 | 2,2% | 0,22 | ||||
| Seguridad del tto a 1 año | |||||||||
| Cualquier sangrado mayor | 93 | 8,8% | 71 | 6,7% | 0,07 | ||||
| Durante procedimiento (CABG+otros) | 81 | 7,7% | 63 | 5,9% | 0,12 | ||||
| Durante CABG | 64 | 6,1% | 55 | 5,2% | |||||
| No durante procedimientos | 13 | 1,2% | 8 | 0,8% | 0,28 | ||||
| Sangrado menor | 56 | 5,3% | 59 | 5,6% | 0,84 | ||||
Discusión
El hallazgo principal de este estudio es que el tratamiento con Clopidogrel asociado a aspirina durante 1 año, en lugar de 4 semanas post-ICP, resulta en una reducción significativa de accidentes trombóticos mayores. La importante proporción de pacientes en ambos grupos que suspendieron el tratamiento antes del año puede haber disminuido los beneficios.
El pretratamiento con una dosis de carga de Clopidogrel de 300 mg/dia 3-24 hs antes del ICP no disminuyó significativamente la incidencia de eventos a los 28 dias. Hay una tendencia favorable cuando el fármaco se administró más de 6 horas antes de la ICP. Estos resultados pueden justificarse en la necesidad de una mayor dosis o mas tiempo para alcanzar un efecto antiplaquetario máximo como refleja algún estudio reciente. Sorprende que los pacientes tratados con inhibidores IIb/IIIa obtengan un mayor beneficio relativo que los no tratados, contrariamente a lo observado en estudios previos, aunque esto se analizará especificamente en el estudio ISAR-REACT.
Dr. J. García de Lara
Dr. Jose Manuel Vázquez Rodríguez
Ultima revisión: 16/01/2002
[PubMed]
Steinhubl SR, Berger PB, Mann JT 3rd, Fry ET, DeLago A et al. CREDO Investigators.
Clopidogrel for the Reduction of Events During Observation.
Early and sustained dual oral antiplatelet therapy following percutaneous coronary intervention: a randomized controlled trial. JAMA. 2002 ;288(19):2411-20
[PubMed]
Aviso a pacientes:
