SPORTIF V
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Ximelagatrán frente a Warfarina en pacientes con FA no valvular
| SPORTIF V. JAMA.2005;293:690-98 | ||||||||||
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| Importancia | Compara el tratamiento con Ximelagatrán, un inhibidor directo de la trombina, con la Warfarina en la prevención de accidentes embólicos sistémicos en pacientes con FA no valvular y, al menos, un factor de riesgo para embolias sistémicas. | |||||||||
| Propósito | El uso de inhibidores de la síntesis de Vitamina K (warfarina/acenocumarol) en pacientes con FA no valvular es eficaz en la prevención de hasta un 62% de ACV según estudios previos. Sin embargo, la necesidad de monitorización y su interacción con fármacos y alimentos limitan su uso de forma importante. Ximelagatran es un inhibidor directo de la trombina con farmacocinética más estable que no precisa monitorización y cuyas interacciones con otros medicamentos o alimentos son mínimas. El objetivo de este estudio es comparar la eficacia de Ximelagatran y Warfarina en la prevención del ACV en pacientes con FA no valvular. | |||||||||
| Tipo | Ensayo clínico multicéntrico, doble ciego. Aleatorización estratificada por tratamiento con AAS y algún episodio de tromboembolismo previo. | |||||||||
| Población | Pacientes con FA permanente o paroxística de etiologia no valvular que, además presentasen al menos uno de los siguientes factores de riesgo: 1) ACV previo, 2) anatecedentes de accidente isquémico transitorio, 3) embolismo sistémico, 4) hipertensión, 5) disfunción VI (FE< 40% o clínica de IC), 6) edad de 75 años o mayor, 7) pacientes de 65 años o mas con diagnóstico de cardiopatía isquémica o diabetes. | |||||||||
| Criterios de exclusión | ACV los 30 días previos o AIT en los 3 días previos; Enfermedades asociadas a un aumento en la incidencia de hemorragias; FA Aislada (sin otro factor de riesgo); FA transitoria causada por alteraciones reversibles; Enfermedad valvular reumática, prótesis valvular o cirugía valvular previa; endocarditis activa; presencia de mixoma o trombo en VI; Hospitalizción por SCA o ACTP Pen los últimos 30 días; pacientes con cardioversión programada; Tratamiento con fármacos que afecten la función plaquetar o la coagulación no autorizados; Pacientes en tratamiento anticoagulante por otra causa diferente de la FA; Insuficiencia renal (Aclaramiento de Creatinina < 30 mL/min; Enfermedad hepàtica activa o hipertransaminasemia (elevación permanente más de 2 veces el valor normal); Anemia (Hb< 100g/L) ó trombopenia (< 100x 10^ 9/L). | |||||||||
| Definiciones | ACV: Instauración súbita de un déficit neurológico en el territorio de una arteria cerebral de duración superior a 24h ó hemorragia intraparenquimatosa. Embolismo sistémico: Episodio clínico de isquemia aguda con evidencia radiológica de oclusión arterial en ausencia de otro mecanismo causal probable. IAM: Al menos 2 de los siguientes: (1) dolor torácico típico durante 20 minutos o mas; (2) Cambios ECG compatibles; y (3) aumento de los marcadores de daño miocárdico mas de 2 veces el límite superior normal. Sangrado mayor: Aquél con resultado de muerte para el paciente, que precisó trasfusión de 2 o más concentrados de hematíes, que causó una caída de más de 2 mg/dL de hemoglobina, o con alguna de las localizaciones siguientes: intracraneal (no intraparenquimatoso), retroperitoneal, espinal, ocular, pericardico o articular. |
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| Grupos de Tratamiento | 1) Warfarina: Ajustada para obtener anticoagulación moderada con INR 2-3, con controles cada 31 días o menos. 2) Ximelagatran: Dosis de 36 mg dos veces al día, realizando controles de coagulación simulados cada 31 días o menos. Se permitió el uso de aspirina en los pacientes en que estuviese indicada hasta 100 mg/d, otros AINES con uso limitado a un máximo de 7 días/mes. Otros medicamentos antitrombóticas no se permitieron. |
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| Objetivo primario | Combinado de ACV (isquémico o hemorrágico) y embolismo sistémico. | |||||||||
| Objetivos Secundarios | 1) ACV, embolismo sistémico, muerte, IAM. 2) ACV isquémico, AIT, embolismo sistémico. 3) Sangrado mayor. 4) Sangrado de cualquier tipo. |
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| Analisis | Por intencion de tratar. Estudio de no inferioridad con un margen inferior al 2% absoluto por año en la incidencia de eventos; esto signifca que el valor p para no inferioridad es la probabilidad de rechazar erróneamente la hipótesis nula de que la verdadera diferencia en la incidencia de eventos entre Ximelagatrán y Warfarina es mayor del 2 % anual. Seguimiento medio de 20 meses. | |||||||||
| Financiación | Astra-Zeneca | |||||||||
| Grupos | 1) Ximelagatran | 2) Warfarina | |||
|---|---|---|---|---|---|
| n | % | n | % | p | |
| n | 1960 | 1962 | |||
| Características basales | |||||
| Varones | 1365 | 69,6% | 1353 | 69,0% | NS |
| Raza | |||||
| Blanca | 1875 | 95,7% | 1888 | 96,2% | NS |
| Negra | 67 | 3,4% | 58 | 3,0% | NS |
| Asiática | 15 | 0,8% | 10 | 0,5% | NS |
| En tratamiento con aspirina | 352 | 18,0% | 367 | 18,7% | NS |
| En tratamiento previo con anti Vit K | 1617 | 82,5% | 1661 | 84,7% | NS |
| FA < 1 año | 311 | 15,9% | 304 | 15,5% | NS |
| FA paroxística | 282 | 14,4% | 270 | 13,8% | NS |
| Número de factores de riesgo | |||||
| 1 | 490 | 25,0% | 509 | 25,9% | NS |
| 2 | 600 | 30,6% | 597 | 30,4% | NS |
| 3 ó más | 867 | 44,2% | 852 | 43,4% | NS |
| ACV ó AIT previo | 369 | 18,8% | 348 | 17,7% | NS |
| Embolismo perifèrico previo | 92 | 4,7% | 85 | 4,3% | NS |
| Mayores de 75 años | 838 | 42,8% | 820 | 41,8% | NS |
| Hipertensión | 1584 | 80,8% | 1582 | 80,6% | NS |
| ICC ó disfunción VI | 735 | 37,5% | 788 | 40,2% | NS |
| Mayores de 65 años + c. isquémica | 822 | 41,9% | 803 | 40,9% | NS |
| Mayores de 65 años + DM | 389 | 19,8% | 373 | 19,0% | NS |
| Media (DS) | Media (DS) | ||||
| Edad | 71,6 (9,2) | 71,6 (9,0) | NS | ||
| TAS (mmHg) | 133 (18) | 132 (18) | NS | ||
| Peso (Kg) | 90,1 (21,9) | 89,1 (21,3) | NS | ||
| IMC (Kg/m2) | 30,0 (6,6) | 29,6 (6,2) | NS | ||
| Grupos | 1) Ximelagatran | 2) Warfarina | ||
|---|---|---|---|---|
| Resultados | Media (DS) | Media (DS) | ||
| INR durante todo el periodo | 2,4 (0,8) | |||
| n | % | n | % | |
| INR entre 2 y 3 (% del tiempo en tto) | 68% | |||
| INR < 2 (% del tiempo de tto) | 20% | |||
| INR > 3 (% del tiempo de tto) | 12% | |||
| Suspensión prematura del tto | 718 | 37% | 640 | 33% |
| Grupos | 1) Ximelagatran | 2) Warfarina | |||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Resultados | n | % | n | % | p | NNT (1/(%F-%P) | RA (IF-IP) | RR | RRR (IF-IP/IP) |
| Evento primario | 51 | 1,6% | 37 | 1,2% | 0.13 | 250 | 0,40% | 1,33 | 33,3% |
| ACV Isquémico | 45 | 1,4% | 36 | 1,1% | NS | 333 | 0,30% | 1,27 | 27,3% |
| ACV Hemorrágico | 2 | 0,1% | 2 | 0,1% | NS | 0,00% | 1,00 | 0,0% | |
| Embolismo Sistémico | 6 | 0,2% | 1 | 0,0% | NS | 588 | 0,17% | 6,67 | 566,7% |
| Evento primario o muerte | 153 | 4,8% | 151 | 4,7% | NS | 1000 | 0,10% | 1,02 | 2,1% |
| Mortalidad | 116 | 3,6% | 123 | 3,8% | 0,86 | 500 | -0,20% | 0,95 | -5,3% |
| ACV fatal o embolia sistemica fatal | 10 | 0,3% | 3 | 0,1% | NS | 500 | 0,20% | 3,00 | 200,0% |
| ACV fatal | 10 | 0,3% | 3 | 0,1% | NS | 500 | 0,20% | 3,00 | 200,0% |
| ACV hemorrágico fatal | 2 | 0,1% | 0 | 0,0% | NS | 1000 | 0,10% | ||
| ACV fatal o incapacitante | 16 | 0,5% | 10 | 0,3% | 0,25 | 500 | 0,20% | 1,67 | 66,7% |
| ACV incapacitante no fatal | 6 | 0,2% | 7 | 0,2% | NS | 0,00% | 1,00 | 0,0% | |
| Hemorragia (Total) | 737 | 37,6% | 903 | 47,0% | <0.001 | 11 | -9,40% | 0,80 | -20,0% |
| Hemorragia Mayor extracerebral | 63 | 2,4% | 84 | 3,1% | NS | 143 | -0,70% | 0,77 | -22,6% |
| Hipertransaminasemia | 117 | 6,0% | 15 | 0,8% | <0.001 | 19 | 5,20% | 7,50 | 650,0% |
La diferencia en la incidencia del objetivo primario es menor del 2 %, la p para el test de no inferioridad es < 0,001 que es la probabilidad de que esa diferencia sea mayor del 2%.
Los 571 pacientes que tomaban aspirina en algún momento (15 %), tuvieron un mayor riesgo de hemorragia (total), que fue de 41 % anual con Ximelagatrán y 69 % al año con Warfarina, frente al 37 y 44 % en los pacientes que no tomaban aspirina asociada.
Los resultados de este estudio demuestran que el inhibidor directo de la trombina Ximelagatran no es inferior al anticoaulante oral inhibidor de vitamina K Warfarina en la prevención de ACV y embolismos sistémicos en pacientes con fibrilación auricular no valvular. Se observó una menor incidencia de hemorragias totales (mayores y menores), pero no de hemorragias mayores, en pacientes tratados con Ximelagatran. El Ximelagatran presenta como ventajas sobre los inhibidores de la vitamina K (warfarina y acenocumarol) que se administra a dosis fija sin precisar monitorización, además de presentar una farmacocinética estable que no es interferida por alimentos ni otros fármacos. En el estudio se aprecia una incidencia cláramente superior de hipertransaminasemia en pacientes tratados con Ximelagatrán que en la mayoría de los pacientes se resuelve espontáneamente o con la suspensión del fármaco, aunque un paciente falleció con una hepatitis severa y hemorragia gastrointestinal severa.
Los resultados de este estudio no pueden ser extrapolados a pacientes con prótesis valvulares, embarazadas, insuficiencia renal... Por todo ello, aunque Ximelagatran se perfila como un sustituto eficaz de los inhibidores de la vitamina K para este grupo de pacientes, su perfil de toxicidad hepática (cuya causa continúa siendo desconocida) exige más estudios que permitan detectar grupos de riesgo e identificar a los candidatos mas apropiados para tratamiento con Ximelagatrán.
Dr. Juan García de Lara
Dr. Jose Manuel Vázquez Rodríguez
Servicio de Cardiología. Complejo Hospitalario Universitario Juan Canalejo. A Coruña
Ultima revisión: 01/03/2005
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