Título alerta: Riesgo de bradicardia severa y bloqueo cardíaco asociado a la administración de Harvoni® , y la combinación de Sovaldi® más Daklinza® , con amiodarona.
Agencia: Agencia Española de Medicamentos y Productos sanitarios (AEMPS).
Fecha: Abril 2015
Enlace:
http://www.aemps.gob.es/informa/notasInformativas/medicamentosUsoHumano/seguridad/2015/docs/NI-MUH_FV_06-antivirales-VHC-amiodarona.pdf

Introducción:
La AEMPS emitió el pasado 27 de abril de 2015 una nota informativa con las conclusiones de la revisión europea sobre el riesgo de bradicardia severa y bloqueo cardíaco, en la administración conjunta de determinadas combinaciones de medicamentos frente a la hepatitis C y  amiodarona.

Desarrollo:  
La AEMPS comunicó que se notificaron un total de 8 casos de bradicardia severa o bloqueo cardíaco con la administración de Harvoni® (sofosbuvir y ledipasvir), y con la combinación de Sovaldi® (sofosbuvir) y Daklinza® (daclatasvir), en pacientes que se encontraban con tratamiento previo con amodarona. Uno de los 8 pacientes falleció a causa de una parada cardíaca, y dos pacientes precisaron de la implantación de marcapasos.

En todos los casos, el inicio de la bradicardia se produjo dentro de las primeras 24 horas tras instaurar el tratamiento frente a la hepatitis C. En dos pacientes con tratamiento continuado con amiodarona, la reintroducción de la terapia antiviral provocó la recurrencia de la bradicardia. En un paciente la reintroducción del tratamiento frente a la hepatitis C después del primer episodio, dio lugar a un nuevo cuadro de bradicardia a pesar de haber retirado la amiodarona 8 días antes, sin volver a recurrir cuando se reintrodujo el tratamiento frente a la hepatitis  8 semanas después de retirar el antiarrítmico.

El mecanismo de acción subyacente no ha podido establecerse. Se están investigando casos adicionales que implican el uso combinado de sofosbuvir con diferentes antivirales de acción directa como daclatasvir o ledipasvir, así como otros en los que los pacientes no se encontraban en tratamiento con amiodarona.

Conclusiones: En base a lo anteriormente expuesto, laAEMPS recomienda:

• Realizar seguimiento de aquellos pacientes en tratamiento con amiodarona a los que se les instaure terapia concomitante con Harvoni® o con una combinación de Sovaldi® y Daklinza®. Asimismo y dada la prolongada vida media de este antiarrítmico, se deberá vigilar también a aquellos pacientes que inicien terapia con los citados antivirales y hayan suspendido amiodarona en los meses previos.

 • En pacientes que se encuentren en tratamiento con Harvoni® o con una combinación de Sovaldi® y Daklinza®, administrar amiodarona, sólo si otros antiarrítmicos están contraindicados o no han sido tolerados por el paciente.

• Si su administración es inevitable, los pacientes deberán ser estrechamente monitorizados, especialmente durante la primera semana de tratamiento. A aquellos que presenten alto riesgo de desarrollar bradicardia se les realizará la monitorización en un entorno clínico apropiado, durante las 48 horas posteriores a la instauración concomitante de amiodarona.

• Informar a los pacientes que se encuentren en tratamiento con amiodarona y Harvoni® o con amiodarona más Sovaldi® y Daklinza® acerca del riesgo de bradicardia, y advertirles de que deben consultar con un médico, en caso de experimentar síntomas sugestivos.

Elaboración: Laura Romero Sánchez y Carlos Rodríguez Moreno. (Servicio de Farmacología Clínica del CHUS).

Comentarios:

La amiodarona es un agente antiarrítmico que se metaboliza en el hígado, principalmente a través de CYP3A4 y también a través del CYP P2C8. Por tanto, los inhibidores del CYP 3A4 y CYP 2C8 pueden tener potencial para inhibir el metabolismo de amiodarona y aumentar sus niveles plasmáticos.

Por otro lado, dado que Harvoni® contiene ledipasvir y sofosbuvir, toda interacción que se haya identificado individualmente con estos principios activos se puede producir con Harvoni. Tal como se expresa en su ficha técnica, los datos in vitro indican que ledipasvir puede ser un inductor débil de enzimas metabolizantes como CYP3A4 entre otros y además, tanto el sofosbuvir como el GS-331007 (su principal metabolito activo) no son sustratos ni inhibidores de UGT1A1 ni de las enzimas CYP3A4 entre otros. Por tanto, al no tratarse de inhibidores ni de sustratos del CYP 3A4, no estaríamos ante el conocido mecanismo de la inhibición de enzimas hepáticos con el consiguiente incremento de las concentraciones plasmáticas y aparición de determinados efectos adversos del medicamento.

Daclatasvir es un sustrato del CYP3A y de la glucoproteina-p, por lo que inductores potentes o moderados del CYP3A4 y Gp-P pueden reducir sus niveles plasmáticos, y por tanto su efecto terapéutico. Sin embargo, actúa como inductor muy débil del CYP3A, y debido a que su efecto es limitado, se considera que no requiere ajuste de dosis de los sustratos CYP3A4 administrados concomitantemente.

Sirva esto como explicación de por qué se considera que esta interacción no se produce por los mecanismos bien conocidos para este grupo de fármacos de interacción enzimática, y se considera de mecanismo desconocido o no probado todavía en la actualidad .

Fichas Técnicas:
Daklinza®:http://www.ema.europa.eu/docs/es_ES/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/003768/WC500172848.pdf
Harvoni®: http://www.aemps.gob.es/cima/pdfs/es/ft/114958001/FT_114958001.pdf
Sovaldi®:http://www.ema.europa.eu/docs/es_ES/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/002798/WC500160597.pdf

Alertas:
FDA: http://www.fda.gov/downloads/Drugs/DrugSafety/UCM440104.pdf
AEMPS:http://www.aemps.gob.es/informa/notasInformativas/medicamentosUsoHumano/seguridad/2015/NI-MUH_FV_06-antivirales-VHC-amiodarona.htm