Título de la alerta: Prasugrel y aumento del riesgo de hemorragia grave en pacientes con angina inestable (AI)/ infarto de miocardio sin elevación del ST (IMSEST) cuando se administra antes de la angiografía coronaria diagnóstica.

Introducción: El pasado 30 de Noviembre, los laboratorios Lilly S.A y Daiichi Sankyo España S.A y de acuerdo con la AEMPS, remiten a los profesionales sanitarios una carta de seguridad relativa al aumento de riesgo de hemorragia grave en pacientes con SCA sin elevación del segmento ST cuando se administra Prasugrel (Eficen®) antes de la angiografía coronaria diagnóstica. La información remitida está basada en los resultados del ensayo clínico ACCOAST, recientemente publicitados por la NEJM, que comparó los efectos de administrar una dosis de carga inicial de 30 mg de prasugrel antes de la angiografía coronaria (una media de 4 horas antes), seguida de una dosis adicional de 30 mg en el momento de la intervención coronaria percuránea (ICP), con los efectos de administrar una dosis de carga completa de 60 mg en el momento de la ICP. Los resultados mostraron un aumento del riesgo de hemorragia con el uso de una dosis de carga inicial antes de la angiografía coronaria seguida de una dosis adicional en el momento de la ICP, comparado con una dosis única de prasugrel en el momento de la ICP. No se han visto diferentas en la eficacia entre los dos regímenes posológicos.

Desarrollo: El estudio ACCOAST, es un ensayo clínico en fase III, aleatorizado, multicéntrico y doble ciego que se realizó sobre 4033 pacientes con IMSEST y con troponina elevada, que tenían programada una angiografía coronaria seguida de intervención coronaria percutánea (ICP) en el plazo de 2 a 48 horas tras la aleatorización. Los pacientes se asignaron de forma aleatoria a un grupo pretratamiento (n=2037) que recibían una dosis de carga inicial de 30 mg una media de 4 horas antes de la angiografía coronaria, o bien al grupo control (n=1996) que recibían placebo. Cuando la PCI estaba indicada, se administraba una dosis de carga adicional de 30mg de prasugrel en el grupo pretratamiento al momento de la PCI, y 60 mg de prasugrel al grupo control. Como resultados obtuvieron: -Los pacientes que recibieron una dosis de carga inicial de 30 mg de prasugrel en una media de 4 horas antes de la angiografía coronaria, seguida por una dosis de carga de 30 mg en el momento de la ICP presentaron un aumento del riesgo de hemorragia periprocedimiento no relacionada con IDAC (Injerto de Derivación de la Arteria Coronaria) sin beneficio adicional, comparado con pacientes que recibieron una dosis de carga de 60 mg de prasugrel en el momento de la ICP. -La frecuencia de la variable compuesta de muerte cardiovascular, infarto de miocardio, ictus, revascularización urgente o uso de inhibidores de la glicoproteína IIb/IIIa como terapia de rescate a los 7 días siguientes a la aleatorización, no se redujo significativamente en los pacientes que recibieron prasugrel antes de la angiografía coronaria comparado con los pacientes que recibieron la dosis completa de carga de prasugrel en el momento de la ICP. (HR pretto=1,02; IC 95%: 0,84-1,25; p=0,81). -Además, la tasa del objetivo principal de seguridad para todas las hemorragias mayores según el sistema de clasificación TIMI (eventos IDAC y no IDAC) a los 7 días desde la aleatorización en todos los pacientes tratados, fue significativamente mayor en pacientes que recibieron prasugrel antes de la angiografía coronaria frente a los pacientes que recibieron una dosis de carga completa de prasugrel en el momento de la ICP. (HR=1,90; IC 95%: 1,19-3,02; p=0,006).

Conclusiónes de la alerta: En pacientes con AI/IMSEST a los que se realiza angiografía coronaria en las 48 horas siguientes al ingreso, la dosis de carga de Efient® solo debe administrarse en el momento de la ICP para minimizar el riesgo de hemorragia.

Comentarios: Lo primero que hay que aclarar es que esto no es una alerta de la AEMPS; es una carta del fabricante del prasugrel. La conclusión del laboratorio nos parece bastante autocomplaciente ya que este ensayo sólo compara dos grupos que llevan pasugrel. Consideramos necesario que este ensayo hubiera tenido un grupo control real con el tratamiento antiagregante estándar frente a pasugrel que permita establecer el lugar del prasugrel en esta indicación frente a alternativas existentes. La razón de esto es que hay una sospecha bien fundada de que el prasugrel, se administre como se administre, tiene un riesgo hemorrágico mayor que las alternativas previas existentes. De hecho el prasugrel ha tenido una evaluación preautorización muy escasa y el único ensayo clínico en fase III comparativo se realizó frente a clopidogrel y aspirina en pacientes con síndrome coronario agudo y se encontraron resultados muy preocupantes que resumimos a continuación: a) La mortalidad global y cardiovascular no se modifica; b) La variable principal solo es mejor en Prasugrel a expensas de IAM no fatal que pasa de un riesgo absoluto de 9,5% en el grupo del clopidogrel a un 7,3% en el grupo de Prasugrel dando una diferencia de riesgos (riesgo atribuible) de - 2,2%, es decir, un NNT de 46 que significa que cada 1000 pacientes tratados con Prasugrel sólo se beneficiarían 22, beneficio muy escaso desde un punto de vista de clínico y sanitario y que sólo se justificaría si la seguridad o el coste/efectividad de este medicamento fuera superior a la del clopidogrel (cosa que no ocurre). c) Los acontecimiento hemorrágicos fueron mucho más frecuentes en el grupo que recibió Prasugrel 29,7% (riesgo absoluto) frente al 22% en el grupo del clopidogrel lo que implica un riesgo atribuible de 7,7%, es decir un NNH de 13, lo que significa que en aquellos 1000 pacientes tratados (donde nos ahorrábamos 22 IAM muchos de ellos sin anomalías en el ECG) se producen 77 hemorragias, 4 de ellas graves, 3 de las cuales mortales; no hay que hacer muchos cálculos para ver que la relación beneficio/riesgo de este medicamento es peor que la del clopidogrel.

Referencias bibliografias 1.- ACOASST investigators. Pretreatment with Prasugrel in Non–ST-Segment Elevation Acute Coronary Syndromes. N Engl J Med 2013;369:999-1010. 2.- Prasugrel Información del producto.- Wiviott SD, Braunwald E, McCabe CH, Montalescot G, Ruzyllo W, Gottlieb S, et al. Prasugrel versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes. NEJM 2007; 357:2001-15

Elaboración: Carlos Rodríguez Moreno y Laura Romero Sánchez. Servicio de Farmacología Clínica del CHUS

Enlace: https://sinaem.agemed.es/CartasFarmacovigilanciaDoc/2013/Efient-prasugrel_DHPCACCOAST_ 30-Nov-2013.pdf

Autor: Laboratorios Lilly S.A y Daiichi Sankyo España S.A y revisada por la Agencia Española de Medicamentos y Productos sanitarios (AEMPS).

Fecha: Diciembre 2013.