LCZ696, un inhibidor del receptor de angiotensina neprilisina y valsartan, en insuficiencia cardiaca con FE preservada. Estudio PARAMOUNT ¿será útil el bloqueo dual?
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La insuficiencia cardiaca (IC) con fracción de eyección (FE) preservada se acompaña de importante morbilidad y mortalidad pero todavía carece de tratamiento efectivo.
El inhibidor de angiotensina neprilisina podría ser útil.
El LCZ696 es una molécula en investigación de acción dual. Se compone de un ARAII – el valsartan- y el profármaco AHU377, un inhibidor de la neprilisina (endopeptidasa neutra). La neprilisina es un inhibidor de la angiotensina que además degrada los péptidos natriuréticos (PN) ANP, BNP y tipo C, pero no el NTproBNP. La idea es que la inhibición de la neprilisina aumenta los PNs y su efecto beneficioso en la IC. Los PNs estimulan la diuresis y natriuresis, son vasodilatadores y pudieran tener efectos antifibróticos. Por ello se postula que pueden mejorar la relajación miocárdica y reducir la hipertrofia. Este fármaco tiene por tanto una “acción dual” al inhibir el receptor de angiotensina II y la neprilisina.
El estudio PARAMOUNT (Prospective comparison of ARNI with ARB on Management Of heart failUre with preserved ejectioN fracTion) es un ensayo clínico fase II controlado doble ciego que compara LCZ696 vs valsartan en IC clase II-III con FE preservada (FEVI ≥ 45%) y NTproBNP > 400pg/ml. Se aleatorizaron 301 pacientes en régimen 1:1 a LCZ696 titulado hasta 200 mg 2 veces al día o valsartan titulado hasta 160 mg 2 veces al día y fueron tratados durante 36 semanas.
El objetivo primario fue el cambio en NTproBNP (un marcador del estrés de pared de VI) entre la situación basal y 12 semanas.
Fueron aleatorizados 149 pacientes a LCZ696 y 152 a valsartan, incluyéndose en el análisis del objetivo primario 134 y 132 respectivamente. La reducción en el NTproBNP a las 12 semanas fue significativamente mayor en el grupo de LCZ696 vs valsartan; LCZ696 basal 783 pg/ml (IC 95% 670-914) y a 12 semanas 605 pg/ml (IC 95% 512-714); valsartan basal 862 pg/ml (IC 95% 733-1012) y a 12 semanas 835 pg/ml (IC 95% 710-981). Esta mayor reducción entre NTproBNP de LCZ696 vs valsartan a las 12 semanas (ratio LCZ696/valsartan 0,77 (IC95% 0,64-0,92, p=0,005), se perdió a las 36 semanas, los síntomas mejoraron y el volumen de la aurícula izquierda (como indicador de remodelado inverso) se redujo más con LCZ696 que con valsartan.
El LCZ696 fue bien tolerado con efectos adversos similares al valsartan; 22 pacientes (15%) de LCZ696 y 30 (20%) de valsartan tuvieron al menos un efecto adverso serio.
En el editorial acompañante se comentan que estos hallazgos positivos probablemente animarán a la realización de un ensayo clínico de mayor escala. Sin embargo no está todavía claro qué fármaco debería de ser el comparador. ¿El valsartan, teniendo en cuenta que no ha probado ser eficaz en IC con FE preservada?. ¿O un IECA?. Con un placebo sería más fácil de probar el beneficio pero más difícil de realizar un ensayo clínico dado el uso generalizado de antagonistas del sistema renina-angiotensina-aldosterona en pacientes con IC y FE preservada, generalmente indicados por HTA?
El ensayo clínico PARADIGM-HF, actualmente en marcha en IC con FE deprimida (enalapril vs LCZ696) nos proporcionará información interesante sobre la eficacia del bloqueo dual en IC.
En resumen, este estudio muestra que en pacientes IC con FE preservada el inhibidor del receptor de angiotensina neprilisina, LCZ696 redujo el NTproBNP a las 12 semanas en una cuantía mayor que el valsartan y mejoró el remodelado de la aurícula izquierda, lo que es consistente con la hipótesis de que el LCZ696 reduce el estrés de pared y la presión en ventrículo izquierdo. Son datos prometedores sobre el beneficio de bloqueo dual en IC, que han de ser probados en ensayos clínicos a gran escala.
Referencias:
Solomon SD, Zile M, Pieske B, et al. The angiotensin receptor neprilysin inhibitor LCZ696 in heart failure with preserved ejection fraction: a phase 2 double-blind randomised controlled trial. Lancet 2012; 380(9851):1387-95. [Pub Med] [Texto completo]
Cleland JFG, Clark AL. Heart failure, does it matter whether LVEF is reduced? Lancet 2012; 380: 1363-65.
Autora: Marisa Crespo
Marisa Crespo. LCZ696, un inhibidor del receptor de angiotensina neprilisina y valsartan, en insuficiencia cardiaca con FE preservada. Estudio PARAMOUNT ¿será útil el bloqueo dual?
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