El estudio VADT (Veterans Affairs Diabetes Trial) publicado recientemente en The New England Journal of Medicine ha seguido la senda de los estudios ACCORD y ADVANCE intentando aportar luz sobre las incertidumbres que acompañan al control glucémico intensivo de los pacientes con diabetes mellitus (DM) tipo 2 y sus efectos sobre los eventos cardiovasculares.
Con anterioridad, varios ensayos clínicos confirmaron que el control glucémico intensivo de los pacientes con DM tipo 2 reducía la progresión de la enfermedad microvascular, pero persistían las dudas sobre su efecto en el control de las complicaciones macrovasculares. Por otra parte, el análisis de la información epidemiológica disponible no permitía extraer conclusiones definitivas sobre la asociación entre control glucémico y eventos cardiovasculares. Dos estudios muy recientes, el ACCORD y el ADVANCE, no encontraron reducciones significativas en los eventos cardiovasculares cuando se realizaba un control glucémico más exigente que el habitual. De hecho, el ACCORD fue suspendido prematuramente (tras 3,5 años) al observarse un incremento significativo de la mortalidad en el grupo de terapia intensiva.

De forma similar a los estudios ACCORD y ADVANCE, el objetivo del VADT (esponsorizado por el Veterans Affairs Cooperative Studies Program) fue comparar los efectos del control intensivo frente al control estándar sobre los eventos cardiovasculares. Para ello, se randomizaron 1791 militares veteranos (edad media 60.4 años) con DM tipo 2 y control glucémico subóptimo (Hgb A1c media 9,4 ± 2), a recibir un control estricto e intensivo (reducción absoluta de 1.5% en la Hgb A1c) frente al control glucémico estándar. Se trataba de pacientes con DM tipo 2 de larga evolución (11.5 años) de los cuales el 40% había tenido algún tipo de evento cardiovascular. Se estableció como objetivo primario el tiempo transcurrido desde la randomización hasta el primer evento cardiovascular mayor y la combinación de infarto de miocardio, ictus, muerte cardiovascular, insuficiencia cardiaca, cirugía por enfermedad vascular, enfermedad coronaria inoperable y amputación por gangrena isquémica. Como criterio de selección se estableció una inadecuada respuesta a las dosis máximas de terapia antidiabética oral o con insulina; así, se estableció como criterio de exclusión una Hgb A1c < 7.5%. Otros criterios de exclusión fueron insuficiencia cardiaca avanzada, angina severa, un IMC > 40 y creatinina > 1.6 mg/dL.

La estrategia terapéutica fue la siguiente: para ambos grupos, los pacientes con un IMC  27 fueron tratados con dos antidiabéticos orales (metformina y rosiglitazona); aquellos con un IMC < 27 fueron tratados con glimepirida y rosiglitazona. En los pacientes randomizados a terapia intensiva se iniciaban las dosis máximas y en aquellos con terapia estándar se iniciaban la mitad de las dosis máximas. Antes de cualquier modificación en la medicación oral, se añadía insulina en aquellos pacientes del grupo intensivo que no alcanzaron un nivel de Hgb A1c < 6% y en aquellos del grupo estándar que no alcanzaron un nivel < 9%. Las modificaciones posteriores de la medicación se decidieron en base al protocolo y a la valoración del investigador; así, se permitía el uso de cualquier fármaco aprobado a discreción del investigador.

El seguimiento medio fue de 5.6 años y los niveles medios de Hgb A1c observados fueron 8.4% (grupo de terapia estándar) y 6.9% (grupo de terapia intensiva). El objetivo primario ocurrió en 264 pacientes del grupo de terapia estándar y en 235 del grupo de terapia intensiva (HR 0.88; 95% IC, 0.74 a 1.05; p=0.14). No hubo diferencias significativas entre los dos grupos en ninguno de los componentes del objetivo primario o en la tasa de muerte por cualquier causa (HR 1.07; 95% IC, 0.81 a 1.42; p=0.62). Tampoco se observaron diferencias entre ambos grupos para las complicaciones microvasculares. La tasa de eventos adversos, predominando la hipoglucemia, fue 17.6% en el grupo de terapia estándar y 24.1% en el grupo de terapia intensiva.

En conclusión, el control glucémico intensivo efectuado sobre los pacientes con DM tipo 2 incluidos en el estudio VADT no consiguió reducciones significativas en la tasa de eventos cardiovasculares mayores, muerte o complicaciones microvasculares. Así, ni en el ACCORD, ni en el ADVANCE, ni ahora en el VADT, se pudo demostrar una reducción de los eventos macrovasculares. Únicamente, el ADVANCE mostró una reducción en la progresión de la albuminuria pero no cambios en la tasa de nefropatía severa o retinopatía. Por todo ello, debemos aceptar que el control glucémico estricto tiene nulos efectos sobre los eventos macrovasculares y mínimos sobre las complicaciones microvasculares durante un período de 5 a 6 años. Quizá, un control intensivo más temprano podría ser beneficioso, siempre que pudiésemos evitar las hipoglucemias; esto, está por demostrar. Por ahora, el adecuado manejo de los factores de riesgo asociados a la DM parece ser la estrategia más efectiva para prevenir la morbimortalidad cardiovascular.

N Engl J Med 2009; 360: 129-39. [Pub Med][Texto completo]

Autor: JAR