Los resultados de este estudio (Simvastatin and ezetimibe in aortic stenosis) muestran que la terapia hipolipemiante combinada simvastatina mas ezetimibe no es mejor que el placebo en reducir el end point primario combinado de eventos cardiovasculares y aórticos en pacientes con estenosis aórtica asintomática leve a moderada. La terapia combinada fue significativamente mas efectiva que el placebo en reducir el riesgo de eventos isquémicos debido fundamentalmente a una reducción de la tasa de cirugía coronaria. Lo mas destacable de este estudio, sin embargo, es que se registró un aumento significativo del riesgo de cáncer en los pacientes tratados con simvastatina mas ezetimibe.
Los hallazgos de este estudio no ponen punto final a la hipótesis de que la terapia hipolipemiante puede frenar la progresión de la estenosis aórtica. Se está realizando en la actualidad el estudio ASTRONOMER con rosuvastatina.
El aumento significativo de casos de cáncer fatal y no fatal es atribuido por los expertos al azar y no creen que sea un hallazgo real. Los cánceres detectados no son específicos de ninguna localización. Peto y cols han realizado, por encargo, un análisis independiente de los estudios que se están realizando con ezetimibe (IMPROVE-IT y SHARP) y no han encontrado aumento del riesgo de cáncer. Sin embargo, el editorial de New England Journal of Medicine insiste en la falta de datos que avalen la eficacia y la seguridad del ezetimibe, apunta un posible mecanismo por el que el ezetimibe puede incrementar el riesgo de cáncer y urge a que se investigue mas el tema.
El ezetimibe interfiere con la absorción gastrointestinal no solo del colesterol sino también de otras moléculas que podrían afectar al crecimiento de las células cancerosas. El hecho de que 3 estudios (SEAS, IMPROVE-IT y SHARP) muestren un aumento de la mortalidad por cancer (aunque no sea significativa en dos de ellos) con el ezetimibe no debería achacarse sin mas al azar hasta que tengamos mas datos.
En el estudio SEAS se incluyeron 1873 pacientes con estenosis aórtica que fueron asignados al azar a terapia con simvastatina (40mg) mas ezetimibe (10mg) o a terapia con placebo. A pesar de conseguirse reducciones del LDLc de hasta un 61%, lográndose un LDLc medio de 53 mg%, el tratamiento con ezetimibe y simvastatina falló en reducir el riesgo de eventos cardiovasculares y aórticos mayores (end point primario). En el estudio se observó un aumento significativo del riesgo de cáncer fatal y no fatal asi como de la mortalidad por cáncer. Aunque los nuevos cánceres no tenían una localización específica, destacaron los incrementos de cáncer de piel, estómago y próstata.

SEAS: Cáncer fatal o no fatal y muerte por cáncer (Oxford analysis)

IMPROVE-IT y SHARP: Cáncer fatal o no fatal y muerte por cáncer (Oxford analysis)

Cuando los investigadores supieron que la terapia con ezetimibe mas simvastatina aumentaba el riesgo de cáncer, procedieron a un análisis independiente de los estudios IMPROVE-IT y SHARP. Este análisis no demostró la asociación entre terapia con ezetimibe y cáncer. Sin embargo, cuando los 3 estudios se analizan conjuntamente, sí que persiste el riesgo aumentado de cáncer con el ezetimibe.
Estos datos se remitieron a la FDA, que por el momento no ha recomendado que los pacientes que toman ezetimibe suspendan el tratamiento.
Aunque la mayoría de clínicos consultados piensan seguir administrando ezetimibe a sus pacientes cuando no se pueda conseguir con estatina solo el objetivo de LDLc, hay quien piensa que estos nuevos datos sobre el riesgo de cáncer con ezetimibe, aunque inconcluyentes por el momento, vienen a sumarse a la ausencia de demostración por el momento de beneficios clínicos con el fármaco. No hay que olvidar que en los 3 ensayos, las muertes por cáncer van en la dirección errónea y que es posible que el ezetimibe al bloquear la absorción de fitosteroles pueda interferin con la inmunovigilancia tumoral y alterar o acelerar el curso clínico de cánceres subclínicos preexistentes.
Estas malas noticias se suman a las suspicacias que generaron los resultados del estudio ENHANCE que falló en demostrar un efecto beneficioso de ezetimibe mas simvastatina sobre el grosor íntima-media carotídeo.

European Society of Cardiology Congress 2008; August 31, 2008; Munich, Germany.
Rossebø AB, Pedersen TR, Borman K, et al. Intensive lipid lowering with simvastatin and ezetimibe in aortic stenosis. N Engl J Med 2008; DOI: 10.1056/NEJMoa0804602. Available at: http://www.nejm.org.
Peto R, Emberson J, Landray M, et al. Analyses of cancer data from three ezetimibe trials. N Engl J Med 2008; DOI: 10.1056/NEJMsa0806603. Available at: http://www.nejm.org.
Drazen JM, D'Agostino RB, Ware JH, et al. Ezetimibe and cancer-an uncertain association. N Engl J Med 2008; DOI: 10.1056/NEJMe0807200. Available at: http://www.nejm.org.

Autor: JO