Los efectos antitrombina de la heparina no fraccionada (NF) son limitados debido a las siguientes razones:

1. Inhibe la trombina indirectamente (se requiere la interacción con la antitrombina III);
2. Se une a las proteinas plasmáticas circulantes, lo que resulta en una biodisponibilidad impredecible y dificultades para mantener un rango terapeútico estable;
3. El trombo residual contiene trombina activa ligada a la fibrina, que es estoiquiométricamente pobremente accesible para el gran complejo heparina NF-antitrombina III;
4. El trombo arterial, rico en plaquetas, libera grandes cantidades de factor plaquetario IV, que inhibe la heparina;
5. El monómero fibrina II formado por la acción de la trombina sobre el fibrinógeno puede inhibir la trombina;
6. Puede causar trombocitopenia mediada inmunológicamente.

Numerosos estudios clínicos han descrito el aumento de los eventos trombóticos y los marcadores de la coagulación tras la suspensión de la infusión de heparina ("rebote"). Por tanto, no debe sorprender del todo que los datos de los estudios clínicos de que disponemos (aunque con insuficiente poder estadístico) no proporcionen una evidencia concluyente que demuestre el beneficio de añadir heparina NF a la aspirina en los pacientes con síndromes coronarios agudos.

Las heparinas de bajo peso molecular (BPM) ofrecen un efecto anti-Xa mas específico (debido a una ratio de actividad antifactor Xa/antifactor IIa mas alta), menor sensibilidad al factor plaquetario 4, una respuesta anticoagulante mas predecible sin necesidad de monitorización contínua y menos trombocitopenia que la heparina NF. Aunque todos los estudios clínicos de heparinas BPM en pacientes con síndrome coronario agudo han demostrado una eficacia similar o superior a la heparina NF, las heparinas BPM comparten algunas de las características de la heparina NF: dependen de la interacción con la antitrombina III y son, por tanto, inhibidores indirectos de la trombina; además, se ha observado fenómeno de rebota tras el cese de su administración.

Los inhibidores directos de la trombina, como la hirudina, no requieren un cofactor como la antitrombina III, inhiben la trombina unida al coágulo, no se unen a las proteínas plasmáticas y no son inhibidos por el factor plaquetario 4. Los megaensayos con hirudina en pacientes con síndrome coronario agudo han demostrado unos beneficios dramáticos a corto plazo comparados con la heparina NF, pero el beneficio observado no se mantenía a medio y largo plazo. Cuando los estudios GUSTO IIb y TIMI 9B fallaron en demostrar una diferencia significativa entre hirudina y heparina, se cuestionó la validez de la "hipótesis de la trombina" en los síndromes coronarios agudos (la inhibición específica de la trombina tenía que traducirse en unos resultados clínicos mejores).

Se han sugerido varias explicaciones para justificar la no superioridad de la hirudina sobre la heparina NF en los ensayos clínicos:

1. La capacidad de la hirudina para inhibir la trombina ligada al coágulo es limitada;
2. La hirudina no es un inhibidor catalítico de la trombina..etc.

La reelevación de los marcadores protrombóticos tras el cese de la terapia antitrombina iv sugiere que persiste un estado protrombótico clínicamente relevante. El uso actual de antiagregación plaquetaria mas potente (inhibidores IIb/IIIa, clopidogrel) puede reducir las consecuencias clínicas de esta reelevación de los marcadores trombóticos.

La lepirudina (r-hirudina) se ha aprobado para uso en pacientes con trombocitopenia inducida por heparina y la bivalirudina para ICP de alto riesgo. Ninguno de los inhibidores directos de la trombina está aprobado para uso rutinario en el síndrome coronario agudo. Sin embargo, publicaciones recientes demuestran un modesto beneficio de la hirudina sobre la heparina en la ICP y añadida al fibrinolítico estreptokinasa. El argatroban y melogatram (inhibidores directos de la trombina de bajo peso molecular) están aprobados para la trombocitopenia inducida por heparina.

Actualmente, en pacientes con síndrome coronario agudo se están estudiando farmacos que bloquean la cascada de la coagulación por encima de la trombina, inactivando el factor VII/factor tisular (inhibidor de la vía del factor tisular) o el factor X (pentasacárido y DX-9065a) o que potencian la vía de la proteína C.

Vorchheimer DA et al. Thrombin inhibitors in acute coronary artery disease. Eur Heart J 2002;23:1142-44.
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