Es indudable que el estudio Antihypertensive and Lipid-Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial (ALLHAT) es uno de los ensayos mas importantes de terapia antihipertensiva. Durante décadas, los expertos han debatido apasionadamente que clase de fármaco debía ser la terapia inicial de la hipertensión. La resolución de este tema, que tiene implicaciones clínicas, de salud pública y económicas enormes, llega en un momento de intensa presión para reducir los costes sanitarios preservando los beneficios clínicos. En este marco, los resultados del ALLHAT son especialmente importantes y no plantean problemas de coste-calidad ya que la terapia mas efectiva es también la mas barata.

La magnitud de la epidemia de la hipertensión es enorme. En individuos de 55 a 65 años, la probabilidad de desarrollar hipertensión a lo largo de la vida es del 90%. En Estados Unidos, mas de 40 millones de adultos de 25 años o mayores tienen hipertensión. De ellos, 21.8 millones son tratados con medicación. Se estima que cada año desarrollan hipertensión unos 2 millones de personas. Los resultados del ALLHAT son relevantes para los pacientes con hipertensión recién diagnosticada y para los pacientes hipertensos que toman medicaciones distintas a un diurético tiazídico.

Los ensayos previos de terapia antihipertensiva documentaron de forma consistente que los regímenes terapeúticos basados en diuréticos reducían sustancialmente el riesgo de ictus. Sin embargo, los beneficios de la terapia diurética sobre la enfermedad coronaria, aunque evidentes en metaanálisis cuantitativos, eran menores de lo esperado. Los especialistas en hipertensión postulaban que los efectos metabólicos adversos inducidos por los diuréticos (hipopotasemia, dislipemia y resistencia a la insulina) podían mitigar los efectos beneficiosos de la reducción de la tensión arterial. Esta especulación condujo en parte a una desviación progresiva desde la terapia diurética a otras terapias no diuréticas, como inhibidores ECA y calcioantagonistas. Como estas terapias no diuréticas reducían la tensión arterial sin consecuencias metabólicas adversas, muchos especialistan pensaron que probablemente eran superiores a los diuréticos en la prevención de la enfermedad coronaria.

Hace varios años, Psaty y cols, en un estudio caso-control, asombraron a la comunidad científica al encontrar una evidencia sólida aunque no definitiva de que ciertos calcioantagonistas usados en el tratamiento de la hipertensión se asociaban con un aumento del riesgo de infarto de miocardio. Estos datos provocativos motivaron la realización de numerosos estudios para verificar los efectos de los nuevos antihipertensivos sobre los end points cardiovasculares. Sin embargo, ninguno de estos estudios empleó mas de una terapia alternativa y algunos tenían diseños inadecuados, que afectaban incluso a su poder estadístico. El estudio ALLHAT, iniciado antes de la publicación del estudio de Psaty, ganó importancia porque comparaba 3 tipos de nuevos antihipertensivos con la terapia diurética convencional y, por ello, sus resultados han sido ávidamente esperados por todos los clínicos.

El ALLHAT comparó 3 medicaciones distintas, amlodipino (representando a los calcioantagonistas dihidropiridínicos), lisinoprol (reprentando a los inhibidores ECA) y doxazosina (representando a los alfa-bloqueantes) con la clortalidona (representando a la terapia diurética tiazídica convencional). Los end points principales fueron los eventos cardiovasculares clínicamente relevantes. El seguimiento fue largo (4-8 años). Un artículo previo del ALLHAT documentó la superioridad de la clortalidona sobre la doxazosina en prevenir los eventos cardiovasculares, especialmente la insuficiencia cardiaca.

Cada una de las medicaciones redujo sustancialmente la tensión arterial, aunque la extensión de la reducción no fue equivalente. Las reducciones de la tensión arterial conseguidas con la clortalidona fueron algo mayores que las conseguidas con lisinopril. El amlodipino redujo la TA diastólica un poco mas que la clortalidona y la TA sistólica un poco menos. En el quinto año, el control de la hipertensión (<140/90 mmHg) se consiguió en aproximadamente 2/3 de los participantes (61% con lisinopril, 66% con amlodipino y 68% con clortalidona). Estas tasas de control de la TA exceden en mucho a las conseguidas en la población general, que son de aproximadamente el 44%.

El dato principal del ALLHAT es su inequívoco y sorprendente resultado nulo, es decir, que la tasa de muerte coronaria e infarto de miocardio no fatal fue virtualmente idéntica en los grupos del amlodipino, lisinopril y clortalidona. Estos datos excluyen de forma efectiva que exista un 10% o mas de diferencia entre clortalidona y las otras terapias. Además, en ciertos end points secundarios, sí que se produjeron diferencias significativas. La clortalidona fue superior al amlodipino en prevenir la insuficiencia cardiaca (lo que es consistente con tendencias ya observadas en otros ensayos). En contraste con el estudio de Psaty, el amlodipino no se asoció con un exceso de enfermedad coronaria.

Menos esperables eran los resultados del grupo del lisinopril. Muchos anticipaban que el lisinopril sería de eficacia similar, si no superior, a la clortalidona. Los estudios previos documentaron que los inhibidores ECA eran beneficiosos en la insuficiencia cardiaca, nefropatía diabética y nefropatía no diabética. Además tenía sentido biológico que el inhibidor ECA fuera superior al diurético ya que este estimulaba el sistema renina-angiotensina. A pesar de estas consideraciones, la clortalidona se mostró superior al lisinopril en bajar la tensión arterial y reducir las tasas de ictus, enfermedad cardiovascular combinada y quizá de insuficiencia cardiaca. El aumento de la tasa de insuficiencia cardiaca con lisinopril es sorprendente y dificil de reconciliar con los resultados de otros estudios.

Incluso los estudios mejor diseñados y ejecutados son criticables. La primera crítica posible del ALLHAT es si las diferencias en la TA conseguida en los diferentes grupos pueden justificar las diferencias observadas en los end points clínicos. Esto no es admisible para el amlodipino. Las diferencias de TA conseguidas con clortalidona y amlodipino fueron pequeñas y balanceadas. El aumento de la tasa de insuficiencia cardiaca representa con seguridad un efecto específico del amlodipino. Con el lisinopril las cosas son distintas. Con este fármaco los niveles de TA eran mayores, las tasas de control de la hipertensión menores y el uso de fármacos adicionales mas frecuente. Aunque las diferencias entre lisinopril y clortalidona persistieron tras el ajuste para la TA durante el seguimiento, la posibilidad de que el aumento de riesgo de ictus y enfermedad cardiovascular se deba a una menor reducción de la TA no puede excluirse.

Appel LJ. The verdict from ALLHAT -Thiazide diuretics are the preferred initial therapy for hypertension. JAMA 2002:288:3039-43.
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