Un artículo reciente sugiere que en el futuro se puede usar el análisis farmacogenético para seleccionar el fármaco a usar en enfermedades comunes. Este estudio, de la Cardiovascular Health Research Unit de Seattle, se planteó la cuestión de si una variabilidad genética en la ?-adducina, un gen asociado con el balance renal del sodio, puede causar respuestas diferentes al tratamiento diurético en portadores de un alelo variante en los que se han documentado altas tasas de reabsorción tubular renal del sodio.

La variante Gly460Trp del gen de la ?-adducina se ha asociado con retención renal de sodio e hipertensión sensible a la sal. Se ha descrito un polimorfismo como una causa potencial de hipertensión en algunas poblaciones. Psaty y cols elaboraron la hipótesis de que los portadores de 1 o 2 copias del alelo variante, que tienen una reabsorción renal del sodio aumentada, tendrían una respuesta aumentada a los diuréticos. Además se preguntaron si el fenotipo de sensibilidad a la sal, independiente de la tensión arterial, podría relacionarse con los eventos. Se trata de un estudio poblacional caso-control en pacientes hipertensos, usando un análisis de agentes antihipertensivos. La hipótesis primaria es que el tratamiento farmacológico de la hipertensión con un diurético se asociaría a una tasa menor de eventos en portadores de la variante de la ?-adducina comparado con sujetos normales de tipo salvaje. Se identificaron casos del Group Health Cooperative (GHC) en Seattle con hipertensión tratada que habían sobrevivido a un infarto de miocardio o un ictus entre 1995 y 1998. Se identificaron controles usando una muestra estratificada al azar y se balancearon con los casos de infarto de miocardio en edad, sexo y año del evento índice. Los controles se enrolaron con una ratio 2 a 1 para varones y 3 a 1 para mujeres. Se realizaron revisiones cuidadosas de los registros médicos de los pacientes ambulatorios del GHC, de las muestras de sangre y de las entrevistas médicas usando la información de la base de datos computerizada de la farmacia del GHC sobre terapia antihipertensiva. Los que usaban un fármaco específico tenían que haber estado tomándolo durante al menos 30 días antes de la fecha del evento indice; la mayoría de los pacientes usaban estos fármacos durante años. Se asumió que la adherencia fue del 100%. Los fármacos antihipertensivos analizados fueron los diréticos, los betabloqeuantes, los inhibidores ECA, los calcioantagonistas y otros vasodilatadores. La variante adducina fue analizada mediante técnicas estándar de PCR. Se clasificó a los participantes como portadores homozigotos del genotipo tipo salvaje de la aduccina (normales) o los portadoresde 1 o 2 copias del alelo TRP460 variante de la ?-adducina. Se calcularon subsecuentemente las odds ratio para los casos y los controles. El análisis primario consistió de 206 casos de infarto de miocardio, 117 casos de ictus y 715 controles. Existían algunas diferencias en las características basales de los casos y de los controles, con una mayor carga de factores de riesgo coronario en los que habían tenido un infarto de miocardio. La frecuencia de la variante del gen de la adducina fue >35% en ambos grupos. Los usadores actuales de un diurético tenían mas de 10 años de exposición vs 3.7 años para los no usadores actuales.

Entre los portadores del tipo salvaje, es decir, los normales, el uso de diuréticos para la hipertensión no se asoció con un aumento del riesgo de infarto de miocardio ni de ictus. Para los usadores previos, la variante de la adducina se asoció con un aumento modesto del riesgo (odds ratio OR, 1.56, IC 95%, 1.09-23.0). Sin embargo, para los portadores de la variante de la adducina que tomaron diuréticos, la OR se redujo en un 33% (IC, 0.51-1.17). La terapia diurética en los 385 portadores de la variante de la adducina se asoció a un riesgo notablemente menor de eventos vasculares mayores, pero no hubo asociación de estos eventos con otros fármacos antihipertensivos. La reducción del riesgo OR fue de 0.49; IC 0.32-0.77. Los datos fueron comparables tanto para infarto de miocardio como para ictus. Otras medicaciones no influenciaron los resultados y "la interacción entre el uso de diuréticos y la variante de la adducina fue específica para los diuréticos" y fue mas pronunciada en los homozigotos. De hecho, los homozigotos que tomaban diuréticos no tenían historia de infarto ni de ictus. Psaty y cols concluyen que existe una interacción significativa entre la variante Trp460 de la adducina y el uso de diuréticos con respecto al riesgo de un end point combinado de un primer infarto de miocardio o ictus no fatal, mientras que entre portadores del genotipo del tipo salvaje la terapia diurática no se asocia con ningún efecto sobre el riesgo. La reducción del riesgo entre portadores era robusta en aproximadamente el 50% y era específica para la terapia diurética. Psaty y cols admiten que el mecanismo por el que el uso de diuréticos reduce el riesgo de infarto de miocardio o ictus es incierto, pero de alguna forma se relaciona con los efectos de los diuréticos sobre la excrección y absorción del sodio. Los diuréticos deben revertir el status fisiológico de loa pacientes variantes que tienen un tasa de reabsorción de sodio aumentada. "La sensibilidad a la sal, con independencia de la tensión arterial, se ha asociado con un riesgo aumentado de eventos cardiovasculares". Psaty y cols señalan que otros polimorfismos genéticos se han asociado con tasas aumentadas de hipertensión. Creen que la identificación de los distintos genes involucrados en el control de la tensión arterial puede resultar al final en el diseño de nuevas clase de fármacos. La investigación futura puede mejorar "el perfil de seguridad y eficacia de las medicaciones que se usan habitualmente". Sugieren que si se consigue validar estos datos, los esfuerzos futuros de screening de los pacientes hipertensos para polimorfismos genéticos selectivos pueden ser una forma práctica de individualizar la terapia farmacológica y maximizar si efectividad y seguridad. Finalmente, concluyen afirmando que los diuréticos son seguros y efectivos en prevenir las complicaciones de la hipertensión y que son "la medicación de primera elección preferida" para el tratamiento de la hipertensión.

Se trata de un excitante estudio, que parece sugerir un papel importante de la farmacogenética en influenciar la elección por el médico de la terapia farmacológica de la hipertensión. Mecanísticamente, disponemos de pocos datos; el estudio sugiere que los individuos portadores de 1 o 2 copias de la variante del gen, cuando se exponen a un diurético durante un periodo prolongado de tiempo, tienen un menor riesgo de desarrollar un infarto de miocardio o un ictus. No se encontró relación entre el polimorfismo del gen con ninguna otra clase de agente antihipertensivo. Se han identificado otras variantes genéticas, especialmente el polimorfismo inserción-delección de la angiotensina, que se ha estudiado extensamente. El concept de que un "fármaco simple" como un diurético pueda tener efectos a largo plazo diferentes sobre los eventos vasculares mayores, dependiendo de una variante genética particular, es fascinante y estimulante. Parece claramente importante confirmar que los individuos con la variante del gen son comunes y tienen una probabilidad un 50% menor de tener un ictus o un infarto de miocardio durante el periodo de observación si son tratados con un diurético. Si esto resulta ser cierto, estos datos predicen un papel importante del estudio del genotipo en la guía de la terapia hipertensiva en un próximo futuro.

Psaty BM, et al. Diuretic therapy, the alpha-adducin gene variant, and the risk of myocardial infarction or stroke in persons with treated hypertension JAMA. 2002;287:1680-1689.
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