En el estudio CHARM (Candesartan in Heart Failure Assessment of Reduction in Mortality and Morbidity), el estudio mas amplio realizado hasta la fecha en pacientes con insuficiencia cardiaca, se comparó el antagonista del receptor de la angiotensina (ARA-II) candesartan con placebo en tres poblaciones diferentes de pacientes con ICC clase II-IV NYHA. El estudio CHARM-Added asignó al azar a 2548 pacientes con ICC y FE igual o inferior a 0.40, tratados con dosis óptimas de IECA, a tratamiento con candesartan o placebo. El estudio CHARM-Alternative asignó al azar a 2028 pacientes con ICC y FE igual o inferior a 0.40, que no toleraban el tratamiento con IECA, a terapia con candesartan o placebo. El estudio CHARM-Preserved asignó al azar a 3025 pacientes con ICC y FE superior a 0.40 a terapia con candesartan o placebo.

Estos tres estudios fueron combinados para análisis conjunto en el CHARM-Overall Programme, que demostró que el candesartan producía una reducción absoluta de 1.6% en el end point primario de mortalidad (ratio de riesgo no ajustada 0.91, IC 95% 0.83-1.00; p=0.055). En un análisis preespecificado con ajuste de covariables, el candesartan reducía significativamente la mortalidad total (ratio de riesgo 0.90, IC 95% 0.82-0.94; p=0.032). También se encontró una reducción absoluta altamente significativa de la incidencia combinada de muerte cardiovascular y hospitalización por ICC, que fue el end point primario combinado para cada uno de los tres ensayos CHARM individuales (ratio de riesgo no ajustada 0.84, IC 95% 0.77-0.91, p<0.0001) así como una reducción significativa del número de pacientes que desarrollaron diabetes (6.0% vs 7.4%; p=0.02).

En el CHARM-Added y en el CHARM-Alternative, el candesartan redujo significativamente el end point primario de muerte cardiovascular y hospitalización por ICC asi como la tasa de mortalidad total (reducción del 12%, ratio de riesgo 0.88; IC 95% 0.79-0.98; p=0.018). En el CHARM-Preserved, por el contrario, ni el end point primario combinado ni la tasa de muerte cardiovascular se redujeron significativamente con la terapia con candesartan, aunque si se redujeron significativamente los ingresos por ICC.

Cada uno de los estudios se diseñó para tener un poder estadístico del 80% o mas para detectar una reducción de mas del 15% en el end point primario combinado de muerte cardiovascular y hospitalización por ICC. Este diseño de estudio permite un análisis detallado de cada una de las poblaciones estudiadas y es diferente del análisis de subgrupos en un estudio global, en el que los hallazgos en los subgrupos pueden deberse al azar.

Los pacientes enrolados en el estudio CHARM tuvieron una tasa de eventos alta. A los 3.1 años, la tasa de muerte cardiovascular y hospitalización por ICC fue del 42.3% en el grupo placebo del CHARM-Added, del 40% en el grupo placebo del CHARM-Alternative y del 24.3% en el grupo placebo del CHARM-Preserved. El candesartan redujo las ratios de riesgo para el end point primario combinado en un 15% en el CHARM-Added, 23% en el CHARM-Alternative y 11% en el CHARM-Preserved. Los beneficios fueron similares en pacientes con o sin tratamiento con IECAs, betabloqueantes, espironolactona o aspirina. El candesartan parece tener un efecto mayor en los pacientes con ICC con FE deprimida que en los que la tienen preservada (superior a 0.40).

Los estudios CHARM representan otro caso en que el estudio prospectivo de una hipótesis generada de un hallazgo en subgrupos de pacientes de un ensayo previo demuestra que este hallazgo se debió probablemente al azar. El estudio Val-HeFT comparó el valsartan con placebo en pacientes con ICC sistólica clase II-IV, demostrando una reducción significativa del 28% de la tasa de hospitalización por ICC sin reducción de la mortalidad total. En el subgrupo de pacientes tratados con IECA y betabloqueantes, el valsartan aumentaba la mortalidad (ratio de riesgo 1.42, IC 95% 1.09-1.85; p=0.009) con respecto a la terapia con IECA, betabloqueante y placebo. En los pacientes no tratados con IECA o con betabloqueante, el valsartan reducía la mortalidad en un 33% (p=0.012). Los investigadores del Val-HeFT, ante estos hallagos, pensaron que el bloqueo extenso de múltiples sistemas neurohormonales en pacientes con ICC podía ser deletéreo. El estudio CHARM-Added, que usó los mismos criterios de reclutamiento que el Val-HeFT, demostró que el candesartan reduce la ratio de riesgo para mortalidad en pacientes tratados con IECA y betabloqueante en la misma cuantía que en los pacientes no tratados con betabloqueante (0.88; IC 95% 0.72-1.08 vs 0.88, IC 95% 0.73-1.07; p=0.2) y que el efecto del candesartan en pacientes tratados con las dosis recomendadas de IECA fue similar que en pacientes no tratados con dosis adecuadas de IECA.

El CHARM-Alternative estudió a los pacientes que no toleraban la terapia con IECA. La intolerancia al IECA se produjo en un 15-18% de los pacientes. Hasta este estudio no se había investigado el papel del ARA-II en este tipo de enfermos. Este estudio demuestró el beneficio de los ARA-II en los pacientes que no toleran los IECA, incluso en los que la intolerancia se debe a angioedema severo o anafilaxia. Solo 3 de estos 39 pacientes desarrollaron angioedema leve, que no requirió ingreso. Estos datos sugieren que los pacientes que han presentado previamente angioedema o anafilaxia con los IECA pueden ser tratados con seguridad con un ARA-II con tal de que se les monitorice estrechamente.

En el CHARM-Preserved alrededor del 20% de los pacientes tomaban IECA y el candesartan redujo las hospitalizaciones por ICC en un 18%. Es el primer estudio que demuestra la efectividad de un ARA-II en los pacientes con ICC con FE preservada. En este grupo de pacientes no se ha estudiado hasta la fecha el efecto de los IECA.
Entre los efectos adversos del candesartan cabe destacar la hiperpotasemia severa (superior a 6.0 mmol/L) que se produjo en el 2.4% de pacientes del CHARM-Overall y la insuficiencia renal (definida como niveles de creatinina dobles de los basales) que se produjo en el 6.5% de pacientes. Es probable que estos efectos adversos sean mas frecuentes en la clínica diaria, lo que indica que los pacientes tratados con ARA-II requieren una vigilancia estrecha, máxime si reciben simultáneamente un IECA.

Como previamente no se había demostrado una reducción de la mortalidad con los ARA-II, los resultados del CHARM van a iniciar un debate sobre si su efecto es un efecto de clase y sobre cuales son los regímenes terapeúticos apropiados. Lo lógico es utilizar un fármaco como el candesartan a las dosis que ha demostrado que reduce la mortalidad cardiovascular y hospitalización por ICC asi como la mortalidad total en pacientes con ICC y FE igual o inferior a 0.40.

Los resultados del CHARM avalan el uso de candesartan en los pacientes que reunen los criterios de inclusión en el citado estudio. Para prevenir una muerte, una hospitalización y un nuevo caso de diabetes debemos tratar durante 3 años con candesartan a 63, 23 y 71 pacientes, respectivamente. Los ARA-II deben prescribirse además del IECA, betabloqueante y espironolactona, a pacientes con FE igual o inferior a 0.40 o como alternativa al IECA en pacientes que no lo toleran. El uso de un ARA-II puede considerarse en pacientes con FE superior a 0.40 para reducir el riesgo de hospitalización por ICC, aunque se necesitan mas estudios para definir mejor el papel del IECA en este importante grupo de pacientes con ICC.

White HD. Candesartan and heart failure: the allure of CHARM. Lancet 2003;362:754-55.