En 1997, el Digitalis Investigation Group publicó los resultados del estudio DIG, que evaluaba la eficacia de la digoxina en los pacientes con insuficiencia cardiaca sistólica de forma aleatorizada. La digoxina no reducía ni la mortalidad total ni tres de los cinco end points secundarios (muerte por causas cardiovasculares, muerte por agravamiento de la insuficiencia cardiaca y el end point combinado de muerte u hospitalización por agravamiento de la insuficiencia cardiaca). Sin embargo, la digoxina redujo el riesgo de hospitalización por agravamiento de la insuficiencia cardiaca y el riesgo de hospitalización por cualquier causa durante los 3 años de seguimiento.

Aunque las mujeres y los hombres difieren en lo que respecta al riesgo, etiología y pronóstico de la insuficiencia cardiaca, el estudio DIG no preespecificó un análisis de subgrupos basado en el sexo de l,os pacientes. La mayoría de muertes atribuibles a insuficiencia cardiaca ocurrían en mujeres, aun cuando las mujeres con ICC tienen un riesgo de mortalidad menor que los varones. Las mujeres con ICC tienen mas síntomas que los hombres con fracciones de eyección similares, son mayores y tienen con mas frecuencia hipertensión, diabetes y función sistólica preservada.

En el estudio recientemente publicado en la revista New England Journal of Medicine, Rathore y cols valoran si el efecto de la terapia con digoxina varía según el sexo de los pacientes enrolados en el estudio DIG. En este análisis pos hoc de subgrupos entre los 6800 pacientes enrolados en el ensayo DIG se estudió la existencia de una interacción entre sexo y terapia con digoxina en lo que respecta al end point primario de mortalidad total.

Se detectó una diferencia absoluta de 5.8% (IC 95%, 0.5% a 11.1%) entre hombres y mujeres en el efecto de la digoxina sobre la tasa de mortalidad total (P=0.034 para la interacción). Las mujeres que fueron asignadas de forma aleatorizada a terapia con digoxina tenían una tasa de mortalidad significativamente mayor que las mujeres asignadas a placebo (33.1% vs 28.9%; diferencia absoluta, 4.2%, IC 95%, -0.5% a 8.8%). En contraste, la tasa de mortalidad fue similar entre varones asignados a digoxina y varones asignados a placebo (35.2% vs 36.9%; diferencia absoluta, -1.6%; IC 95%, -4.2% a 1.0%). En el análisis multivariado, la digoxina se asoció con una tasa de mortalidad significativamente mayor en mujeres (ratio de riesgo con respecto a placebo, 1.23; IC 95%, 1-02 a 1.47), pero carecía de efecto significativo en varones (ratio de riesgo, 0.93; IC 95%, 0.85 a 1.02; P=0.014 para la interacción).

Los autores concluyen que el efecto de la terapia con digoxina difiere entre las mujeres y los hombres. La terapia con digoxina se asocia con un aumento del riesgo de mortalidad total en mujeres con ICC sistólica pero no en varones. En ausencia de mas datos relativos a las diferencias basadas en el sexo en la eficacia de la digoxina, estos hallazgos suscitan serias dudas sobre el papel de la terapia con digoxina en las mujeres con ICC sistólica. Sin embargo, los análisis de subgrupos no se consideran habitualmente evidencia definitiva por diversas razones: la forma en que se planifican y reportan estos análisis pos hoc, los métodos estadísticos usados para identificar interacciones y las asociaciones espúreas que surgen como resultado de los test múltiples.

Rathore SS et al. Sex-based differences in the effect of digoxin for the treatment of heart failure. N Engl J Med 202;347:1403-11.
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