Ningún ensayo clínico había demostrado hasta la fecha que el tratamiento de la isquemia con fármacos que ejercen una acción citoprotectora directa sobre el miocardio isquémico era capaz de reducir los end point clínicos. El estudio IONA asignó al azar a pacientes con cardiopatía isquémica crónica, tratados con la terapia antianginosa habitual, a nicorandil o placebo. El nicorandil redujo de forma significativa el end point combinado de muerte por enfermedad coronaria, infarto de miocardio no fatal y angina inestable en un 21%.
Los pacientes enrolados en este estudio eran pacientes coronarios de alto riesgo, porque además de ser enfermos coronarios, tenían una fracción de eyección deprimida, hipertrofia VI, diabetes o HTA.

El nicorandil tiene 2 mecanismos de acción: efecto vasodilatador similar a los nitratos y efecto citoprotector durante la isquemia (al activar los canales de potasio-ATP en la mitocondria). Por ello, se excluyó del estudio a los pacientes tratad

os con sulfonilureas, que bloquean la activación de estos canales.
El nicorandil redujo de forma significativa el end point combinado de muerte por enfermedad coronaria, infarto de miocardio no fatal y angina inestable en un 21%. El nicorandil no afectó a la tasa de mortalidad total. Como el beneficio del nicorandil se observó en pacientes tratados además con nitratos, el estudio IONA sugiere con fuerza que dicho beneficio se debía a la activación de los canales de potasio-ATP mitocondriales.

Los canales mitocondriales de potasio son los mediadores principales de la cardioprotección debida al precondicionamiento (precondiotioning) isquémico. El precondicionamiento isquémico es el fenómeno aparentemente paradójico por el que breves periodos de isquemia previa reducen el daño derivado de un periodo posterior mas prolongado de isquemia. La protección miocárdica por el precondicionamiento isquémico se ha observado en muchos modelos experimentales de isquemia. El periodo breve de isquemia previa o "estímulo del precondicionamiento" confiere dos periodos o ventanas de protección miocárdica. El primer periodo ocurre inmediatamente y dura varias horas. La isquemia miocárdica conduce a la generación de adenosina y radicales libres que activan vías de señalización intracelular como la protein kinasa C y la tirosin kinasa, que provocan la apertura de los canales mitocondriales de potasio-ATP y la consiguiente protección cardiaca (probablemente al modular la sobrecarga mitocondrial de calcio). El segundo periodo de protección ocurre aproximadamente 2-3 días mas tarde y es mediado por la protein kinasa C, con activación de los programas transcipcionales cardioprotectores, como la sintetasa inducible del óxido nítrico. Este segundo periodo también involucra como mediadores a los canales mitocondriales de K-ATP. Por ello, la activación farmacológica directa de los canales mitocondriales de potasio-ATP por el nicorandil incrementa la tolerancia isquémica de los miocitos cardiacos.

La protección miocárdica mediante precondicionamiento isquémico ocurre en la clínica. Se sabe que periodos breves de isquemia previa protegen el miocardio durante la angioplastia coronaria, la cirugía cardiaca y el infarto agudo de miocardio. La terapia con sulfanilureas puede aumentar la mortalidad en pacientes diabéticos con infarto de miocardio.

El estudio IONA avala el beneficio del precondicionamiento farmacológico en el tratamiento de la cardiopatía isquémica crónica. Sin embargo, se precisa delinear mejor las contribuciones relativas del efecto vasodilatador y del efecto activador de los canales mitocondriales de potasio-ATP en el beneficio clínico obtenido con el nicorandil. También se precisa investigar el beneficio clínico del nicorandil en pacientes ancianos en los que puede ser menos importante el mecanismo del precondicionamiento.

Los resultados del IONA proporcionan una fuerte evidencia de que los efectores celulares del precondicionamiento isquémico son un objetivo terapeútico importante en futuras estrategias del tratamiento de la cardiopatía isquémica crónica.

Lesnefsky EJ. The IONA study: preparing the myocardium for ischaemia?. Lancet 2002;359: 1262-3.
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