Estudio CURE: ¿Clopidogrel + aspirina en todos los pacientes con SCA?
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En los últimos años se han producido tres avances farmacológicos sustanciales en el tratamiento de los pacientes con síndrome coronario agudo (angina inestable e infarto de miocardio sin elevación del segmento ST): los antagonistas de los receptores IIb/IIIa, las heparinas de bajo peso molecular y los derivados de las tienopiridinas, ticlopidina y clopidogreal.
El estudio CURE (Clopidogrel in Unstable angina to prevent Recurrent Events) se propuso investigar si clopidogrel + aspirina es superior a aspirina en los pacientes con SCA. Hace algunos años, el estudio CAPRIE (Clopidogrel vs Aspirin in Patients at Risk of Ischemic Events) demostró una eficacia modesta del clopidogrel sobre la aspirina en un grupo mixto de pacientes que tenían enfermedad vascular periférica, ictus o cardiopatía isquémica estable.
El CURE se centró en una amplia cohorte de pacientes ingresados con SCA en hospitales que realizaban intervención coronaria percutánea (ICP) bastante infrecuentemente. Se asignó a los pacientes de forma aleatoria a clopidogrel (dosis de carga de 300mg/día, seguidos de 75mg/día) + aspirina o a solo aspirina durante 3-12 meses. La duración media del estudio fue de 9 meses. Los pacientes elegibles fueron hospitalizados en las primeras 24 horas tras el dolor torácico agudo sin elevación del segmento ST. Inicialmente se enrolaron los pacientes mayores de 60 años sin cambios ECG pero con antecedentes de cardiopatía isquémica (CI). Sin embargo, debido a la baja tasa de eventos en los primeros 3000 pacientes enrolados, se cambiaron los criterios de inclusión, para enrolar solo a los pacientes que tenían cambios isquémicos en el ECG o elevación de los marcadores bioquímicos o enzimas cardiacas.
El end point primario principal fue una combinación de muerte cardiovascular, infarto no fatal e ictus. El segundo end point primario fue la combinación anterior mas isquemia refractaria. Los end points secundarios fueron isquemia severa, revascularización o insuficiencia cardiaca. Los end points de seguridad fueron las complicaciones hemorrágicas. Se aleatorizaron y se siguieron un total de 12.449 pacientes.
El end point primario principal de muerte, infarto no fatal e ictus se redujo de forma significativa en la cohorte del clopidogrel (9.3% vs 11.4%; P=0.001; reducción del riesgo RR = 20%). El segundo end point primario, que incluía además la isquemia refractaria, también se redujo de forma significativa en la cohorte del clopidogrel (16.5% vs 18.8%; RR = 14%; P = 0.001). La tasa de infarto se redujo de forma significativa en el grupo del clopidogrel (RR = 32%; P = 0.007). La rehospitalización por angina inestable no fue diferente entre los grupos; sin embargo, hubo algo menos de isquemia severa con el clopidogrel (2.8% vs 3.8%; RR=26%; P=0.003) y angina recurrente (RR=9%, P=0.01).
En el grupo del clopidogrel, la reducción de los eventos mayores comenzó a las pocas horas de la asignación aleatoria, alcanzando una RR del 21% a los 30 días. Entre el priemr mes y el final del estudio (a los 9 meses), se produjo una RR adicional del 18%.
El análisis de subgrupos demostró una consistencia notable de los resultados en un número apreciable de subgrupos, incluyendo a los pacientes tratados con betabloqueantes, heparina y/o inhibidores ECA. Los pacientes con revascularización previa obtuvieron un beneficio mayor, con una RR de eventos primarios del 44%. Las curvas de Kaplan-Meier a los 12 meses permanecían paralelas desde el tercer mes.
La hemorragia mayor, como se esperaba, fue mas frecuente en la cohorte del clopidogrel (3.7% vs 2.7%; P=0.001). Sin embargo, no se produjeron un exceso de hemorragias fatales o ictus hemorrágicos. La hemorragia moderada fue casi dos veces mas frecuente con el clopidogrel.
El equipo investigador concluyó que el clopidogrel reducía el riesgo de infarto e isquemia recurrente en pacientes con SCA sin elevación del ST. Los beneficios del clopidogrel se extendían a una amplia variedad de pacientes, que incluía los de riesgo bajo, medio y alto de eventos cardiovasculares y los tratados con otras terapias cardiovasculares efectivas. Se consideró aceptable el aumento del riesgo hemorrágico observado.
El estudio CURE representa un avance significativo en el tratamiento de los SCA y sugiere que el clopidogrel debe iniciarse en el momento del diagnóstico de un SCA y continuarse al menos durante un mes y, probablemente, durante mas tiempo. Además, este fármaco o la ticlopidina no deben suspenderse si es probable que se realice una angioplastia, con o sin colación de un stent. Sin embargo, los datos y el diseño del estudio suscitan una serie de interrogantes. En primer lugar, el estudio inicial se diseño para enrolar pacientes con SCA sin elevación del ST, asi como pacientes mayores de 60 años con antecedentes de CI pero sin cambios ECG. Sin embargo, tras enrolar a 3000 pacientes, se cambiaron los criterios para incluir solo a los pacientes de riesgo mayor que tenían cambios ECG o marcadores enzimáticos cardiacos elevados. No exite o hay poca discusión sobre estos importantes criterios en la publicación del estudio CURE. Es interesante destacar que en los últimos años se ha prestado mucha atención a la estratificación de los SCA, observándose que la elevación de las troponinas y el descenso del segmento ST son los factores mas importantes que separan a los pacientes de alto y de bajo riesgo. De hecho, algunos de los estudios con IIb/IIIa y con heparinas de bajo peso molecular han sugerido que el beneficio con estos fármacos aumenta o se observa fundamentalmente en pacientes con estas características de alto riesgo. En el estudio CURE no se dan datos específicos sobre los niveles de troponinas y otros enzimas cardiacos. Por tanto, es difícil saber la frecuencia de los diferentes criterios por los que muchos pacientes fueron enrolados. El número de pacientes con descenso del ST era de aproximadamente un 42%. No se discute si los pacientes con o sin elevación enzimática y/o descenso del ST tenían un riesgo distinto de eventos mayores, con o sin clopidogrel. Es probable que los cambios ECG también incluyeran pacientes sin descenso del ST pero con anomalías de la onda T. Otros estudios sugieren que este último grupo es de mucho menos riesgo. Por tanto, en ese 60% de pacientes CURE sin descenso del ST y en ese 74% que no tenían enzimas elevados, se desconoce su nivel de riesgo. Sin embargo, se distribuyó a los pacientes en 3 categorías de riesgo (tertiles de frecuencia de eventos primarios). El beneficio relativo parece menor en la cohorte de mayor riesgo (18.5% con placebo vs 16.3% con clopidogrel, RR=14%) que en las de riesgo bajo o intermedio, en las que la RR era mas robusta (23.8% y 30.8%, respectivamente).
¿Que tiene que hacer el médico cuando ve a un paciente con dolor torácico prolongado que requiere hospitalización?. Las plaquetas son claramente un factor clave y una terapia antiplaquetaria vigorosa es esencial. Todos los pacientes deben ser tratados con aspirina. Los datos actuales todavía avalan que los pacientes que van a ser sometidos a una coronariografía y a una posible ICP deben ser tratados lo antes posible con un inhibidor IIb/IIIa. No se ha estudiado si puede usarse el clopidogrel en lugar del IIb/IIIa y con ello conseguir la misma reducción de end points clínicos. Los datos del estudio CURE representan una estrategia de tratamiento de los SCA mas conservadora, con mucho menos coronariografías e ICPs que las que se hacen en Estados Unidos; el estudio no resuelve la eficacia comparativa de los inhibidores del receptor IIb/IIIa frente a las tienopiridinas. No parece que la hemorragia excesiva fue un problema en los pacientes CURE que recibieron la triple terapia. El estudio CURE confirma claramente que en los primeros 30 días, con o sin ICP, el clopidogrel es una adición importante. Sin embargo, las curvas de eventos del placebo y del clopidogrel permanecen relativamente paralelas tras los 30 días y, de hecho, en la cohorte PCI-CURE, no se encuentra beneficio adicional en el end point primario entre los días 30 y el final del estudio.
Estamos a la espera de análisis mas detallados de los datos del estudio CURE en lo que respecta a estos temas. En el momento actual está claro que disponemos de otra arma para tratar a los pacientes con SCA. Justo cuando los clinicos estamos saliendo del dilema de qué inhibidor IIb/IIIa es mejor y para qué paciente o de si la heparina BPM es realmente superior a la heparina no fraccionada (o simplemente mas fácil de utilizar), se nos plantea el problema de si usar o no el clopidogrel en todos los pacientes con SCA y durante cuanto tiempo. La estratificación del riesgo parece importante, con la puntuación de riesgo TIMI o con otros marcadores convencionales de alto riesgo (que no se enfatizaron especialmente en el estudio CURE). Se deben considerar estos dos estudios como una adición útil a las guías de actuación clínica de los SCA. Y así, puede ser mas apropiado usar clopidogrel en los pacientes de riesgo bajo o medio, reservando los inhibidores IIb/IIIa para los pacientes de alto riesgo o quizás usando la triple terapia en este último grupo.
1. The Clopidogrel in Unstable Angina to Prevent Recurrent Events Trial Investigators. N Engl J Med 2001;345:494-502.
2. Abrams J. The Cure Trial. Clinical Cardiology Alert 2001; 26:73-76.