En los últimos años ha aumentado notablemente el número de estudios sobre la valoración de la función endotelial en las revistas cardiológicas. Además del uso familiar de los estudios del diámetro de la arteria braquial o del flujo del antebrazo, que han desplazado casi por completo a los estudios coronariográficos por razones prácticas, ha habido un número creciente de estudios sobre niveles plasmáticos de sustancias derivadas del endotelio. Entre estas se incluyen ICAM-1, VCAM-1, PAI-1, antígeno TPA, PCR, factor estimulante de las colonias de macrófagos y muchas otras moléculas.

Además, estamos empezando a ver estudios sobre las implicaciones pronósticas de los transtornos de la vasomoción endotelial basal y de los marcadores bioquímicos. En el número de diciembre del Journal of the American College of Cardiology hay 7 artículos que tratan sobre función endotelial. Estos artículos son discutidos con brevedad en este comentario y proporcionan al lector una perspectiva de la intensa actividad investigadora en este campo que está evolucionando muy rápidamente. Sin embargo, 20 años después de que Furchgott describiera por primera vez el factor de relajación derivado del endotelio (EDRF) y de la ulterior identificación del óxido nítrico (NO) como la molécula que modula muchas de las funciones endoteliales (lo que les valió a Furchgott, Ignarro y Murad el premio Nobel), se desconoce todavía si la valoración de la función endotelial fuera del laboratorio es relevante para el clínico o tiene significación pronóstica, Abundan los interrogantes metodológicos, especialmente los relativos a los diversos métodos de valorar la función endotelial.

Estatinas y antioxidantes: Stein y cols realizaron un estudio para determinar el efecto de las estatinas y de los antioxidantes sobre la función vasodilatadora endotelial en pacientes hiperlipémicos. Este estudio se centró en ancianos (>70 años) con un LDL colesterol medio de 180 mg/dL y un colesterol total medio de 262 mg/dL. Sorprendentemente, aunque la vasodilatación endotelial basal en la arteria braquial era anormal, la disminución de los lípidos inducida por las estatinas (con o sin vitamina C o vitamina E) durante 12 meses no mejoró la función vasomotora endotelial anormal. Stone y cols concluían que el envejecimiento per se tiene un potente efecto depresor de la vasodilatación mediada por NO y que " los cambios morfológicos y fisiológicos en la pared vascular en las poblaciones ancianas impiden los efectos beneficiosos de terapias con eficacia demostrada en mejorar la función vasomotora endotelial en individuos mas jóvenes con factores de riesgo cardiovascular".

Ácido úrico: Desde hace mucho tiempo se sabe que los niveles de ácido úrico son mas altos en poblaciones con enfermedad vascular. Maxwell y cols. demuestran que los niveles de ácido úrico se relacionan con la actividad del NO vascular y especulan que las elevaciones del ácido úrico se asocian con la severidad de la enfermedad cardiovascular. Además, los niveles de ácido úrico están inversamente relacionados con el grado de vasodilatación mediada por el flujo. En este estudio, existía una fuerte correlación entre los niveles de ácido úrico y la vasodilatación anormal mediada por el flujo y la enfermedad cardiovascular. Además, los datos acumulados de 6 estudios clínicos con L-arginina, usada como "alimento médico" (the Heart Bar), indican que con la ingestión de este suplemento de arginina durante 1-2 semanas disminuyen los niveles de urato y aumenta la dilatación mediada por el flujo en individuos con arteriopatía coronaria o periférica o con hipercolesterolemia.Además de demostrar la relación entre los niveles séricos de ácido úrico y la actividad vascular del NO y la función vasomotora endotelial, existe una correlación entre el ácido úrico sérico y los factores de riesgo cardiovascular. Además, Maxwell y cols. lanzan la hipótesis de que la enfermedad vascular y los factores de riesgo coronario incrementan el estrés oxidativo y disminuyen la actividad del NO, lo que causa una aumento de la actividad de la xantino oxidasa, que elimina el freno sobre la producción de ácido úrico.

Homocisteína y folato: A pesar de los estudios recientes que indican que el ácido fólico y las vitaminas B disminuyen la tasa de reestenosis (1), un estudio de Pullin y cols. indica que, aunque los niveles de homocisteína (HC) están inversamente relacionados a las concentraciones plasmáticas de folato y se reducen con el folato de la dieta, no se produce mejoría en la función endotelial en un grupo amplio de individuos sanos. Además, la determinación del genotipo indicaba la varianza esperada de los individuos con mutaciones del gen MTHFR; estos individuos con niveles de HC mas altos exhibían un arespuesta beneficiosa similar al folato de la dieta o a los suplementos de folato y la misma falta de mejoría de vasodilatación arterial braquial tras 4 meses de terapia con suplementos de ácido fólico o con una ingesta aumentada de folato.

Resistencia a la insulina: Un elegante estudio japonés de Shinozaki y cols. en individuos normales estratificados en tertiles de sensibilidad a la insulina demostró que los individuos resistentes a la insulina tenían un estrés oxidativo vascular y un metabolismo de la pteridina anormales, que se correlacionaban con una función endotelial coronaria anormal.

Factores de riesgo cardiovascular y su correlación con la reactividad: Un estudio británico de una amplia cohorte de individuos sanos valoró una amplia variedad de factores de riesgo coronario, así como la categoría Framingham de riesgo. Se midieron el tamaño de las partículas lipoproteicas y los parámetros lipídicos estándar. Se determinaron las respuestas en el antebrazo a la acetilcolina y bradikinina; se administró L-NMMA, un antagonista de la arginina, para medir la producción basal de NO.La reactividad vascular anormal se correlacionaba fundamentalmente con la hiperlipemia, un índice de masa corporal elevado y el hábito de fumar. El status de riesgo Framingham predecía una vasodilatación endotelial estimulada, con respuestas menores en los individuos de mayor riesgo. Se observó una gran variabilidad en la respuesta vascular a los distintos agentes, que habitualmente no era explicable. Chang y cols. concluían que los lípidos y el tabaco, pero no la tensión arterial ni el tamaño de las partículas lipoproteicas, se asocian con perturbaciones de la vía del NO, en estos individuos de edad media. Una puntuación de riesgo Framingham alta predecía una vasodilatación dependiente del endotelio reducida, tanto basalmente como tras estimulación.

Prueba de estrés isotópica y función endotelial: Un interesante estudio de Kuvin y cols. determinó las respuestas del díametro de la arteria braquial a la oclusión del antebrazo en pacientes con riesgo coronario bajo o intermedio remitidos para test de perfusión miocárdica de estrés con imagen con sestamibi. Se definió arbitrariamente una respuesta dilatadora arterial braquial deteriorada como un incremento menor del 10% sobre la basal. Una respuesta arterial braquial anormal predecía un test de perfusión de esfuerzo anormal o múltiples factores de riesgo coronario con imagen normal. Por otra parte, una respuesta normal (dilatación de la arteria braquial >10%) predecía un test de esfuerzo normal (38 de 40); 21 de 23 individuos con prueba de estrés isotópica positiva tenían una dilatación mediada por el flujo <10%. Kuvin y cols sugieren que mientras se realizan investigaciones adicionales, la dilatación arterial braquial mediada por el flujo puede ser una prueba de screening útil en individuos de bajo riesgo en los que una respuesta normal (>10%) puede hacer innecesario la prueba de esfuerzo.

¿Cual es la causa de la dilatación mediada por el flujo? Un estudio de Silber y cols., con angiografía mediante resonancia magnética con contraste de fase, demuestra que el estrés de cizallamiento de la pared vascular es el determinante principal de la vasodilatación arterial mediada por el flujo inducida por la hiperemia máxima en individuos normales. Las respuestas vasodilatadoras endoteliales se correlacionaban linealmente con el estímulo. Las arterias mas pequeñas tenían proporcionalmente mayor dilatación que las arterias mayores. El estudio fue dado a conocer en el Simposio Científico del American College of Cardiology del año 2000. Se trata de una observación importante ya que demuestra que las respuestas vasodilatadoras mediadas por el flujo son linealmente proporcionales al estrés de pared sistólico de cizallamiento, que parece ser mayor en las arterias pequeñas. Silber y cols. sugieren que esta técnica puede mejorar todavía mas nuestra capacidad para usar de forma no invasiva el test vasomotor endotelial para distinguir entre respuestas normales y anormales.

En 1991 Abrams escribió un editorial titulado "¿Deben los cardiólogos ser endoteliólogos?". Esa pregunta ya no es discutible. Es imperativo que los clínicos que se ocupen de la enfermedad cardiovascular y de su prevención estén familiarizados con parte de la cuantiosa información que se ha acumulado sobre la función endotelial. El hecho de que un único número de una revista cardiológica importante contenga tantos estudios sobre la función vasomotora endotelial atestigua la importancia de este tema. Sin embargo, se deben hacer varias puntualizaciones:

• La mejoría de las respuestas de la función vasomotora endotelial con una determinada terapia no tiene por qué predecir los resultados de los estudios aleatorizados amplios. Así, existe una correlación positiva entre mejoría de la función endotelial con hipolipemiantes e inhibidores ECA y los resultados de estudios importantes usando estos fármacos (4S, CARE, LIPID..etc, así como HOPE). Por otra parte, existen muchos estudios positivos usando los tests endoteliales con terapia estrogénica o hormonal sustitutiva en mujeres posmenopaúsicas, y todavía mas estudios usando vitaminas C y E en múltiples condiciones; en conjunto, estos estudios demuestran una mejoría en las respuestas vasodilatadoras. Sin embargo, la base de datos de ensayos clínicos con estrógenos o vitaminas antioxidantes ha sido desalentadora y en la actualidad no se puede recomendar como terapia adicional para pacientes con enfermedad vascular o con riesgo de padecer una enfermedad vascular. Además, el estudio de Stein y cols. indica que otros factores como el envejecimiento y los demas factores de riesgo coronario modulan las respuestas endoteliales a una intervención específica, como la terapia con estatinas.
• ¿Cual es el patrón oro de los test endoteliales?. Se usan una gran variedad de técnicas pero sobre todo se utiliza la oclusión del antebrazo con determinación del diámetro de la arteria braquial con ultrasonidos. Algunos estudios se basan en las mediciones del flujo sanguíneo del antebrazo o de las resistencias. Además de la arteria braquial, se han valorado frecuentemente las arterias coronarias con estimulación con acetilcisteína o, menos a menudo, con bradikinina, pero estas pruebas invasivas no pueden ser repetidas en la práctica. Además, no existe una estandarización del equipo, ni de la metodología ni un consenso sobre que nivel de vasodilatación es "normal" o anormal. ¿Importa mucho?. Los escasos estudios prospectivos realizados hasta la fecha, que correlacionan las respuestas vasomotoras endoteliales basales con eventos clínicos subsecuentes, son positivos y sugieren que esta estrategia es predictora y puede ser útil en la medicina clínica. Obviamente, se precisa mas experiencia con muchos mas individuos, con consenso generalizado sobre la técnica apropiada y las respuestas del endotelio y de los marcadores séricos.

Se están realizando un número creciente de estudios, que no se citan en esta discusión, que están investigando diversos compuestos derivados del endotelio, como el inhibidor del activador del plasminógeno (PAI-1), las moléculas de adhesión..etc. No sabemos si las mediciones de sustancias anormales derivadas del endotelio se correlacionan con una función vasomotora anormal. Pueden existir discrepancias importantes entre estos marcadores y las pruebas funcionales vasomotoras simultáneas, pero no se dispone de datos sobre estas comparaciones tan importantes. La estandarización de las pruebas y de los puntos de corte apropiados para los valores anormales es esencial. Además, parece claro que en los síndromes coronarios agudos, la activación endotelial pueder documentarse con facilidad con marcadores séricos, aunque no está tan claro que estos marcadores sean predictores de resultados en la CI crónica.

En conclusión, el médico tiene que conocer lo que se está investigando en este campo, pero debe mantener una actitud reservada e incluso escéptica con respecto a los resultados de los estudios provocativos pero pequeños que no han sido corroborados por los estudios aleatorizados tradicionales. Globalmente, este área de investigación ha contribuido de forma importante a nuestros conocimientos sobre la fisiología de las enfermedades vasculares, asi como de los estados preclínicos. ¡Las pruebas de función endotelial pueden realmente estar listas para su uso en la clínica!

Abrams J. Endothelial function testing: Ready for prime time. Clinical Cardiology Alert 2002;21:15-16