Angiogénesis terapeútica
La angiogénesis es un proceso complejo que incluye la emigración y proliferación de células endoteliales, la atracción de pericitos y células musculares lisas y el remodelado estructural de la matriz extracelular perivascular. El crecimiento de nuevos vasos a partir de las estructuras vasculares existentes ocurre en varias situaciones -fisiológicas (como en la cicatrización de una herida) o patológicas (como en la isquemia, inflamación y neoplasia)- que activan un cambio en el equilibrio entre reguladores de la angiogénesis positivos y negativos.

Varios estudios clínicos en fase I han demostrado la posibilidad de la "angiogénesis terapeútica". En estos estudios se administraron directamente los factores de crecimiento angiogénicos, los genes que codifican estas proteínas o células autólogas de la médula ósea (que proporcionan un suministro local de células endoteliales progenitoras que segregan factores de crecimiento angiogénico), con el objetivo de promover la formación de vasos colaterales para el tratamiento de la isquemia severa miocárdica o de extremidades inferiores.

Factores de crecimiento angiogénico
Los estudios iniciales se han centrado en 3 factores de crecimiento angiogénico: el factor de crecimiento de los fibroblastos básico (bFGF o FGF-2), el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) y el factor de crecimiento de los hepatocitos. Todavía están por determinar la forma óptima de tratamiento (proteína recombinante, transferencia genética o implante celular), la frecuencia de su administración y la vía de administración, que garanticen una eficacia y seguridad máximas.

Incertidumbres de la angiogénesis terapeútica
Una simple inyección intramuscular de ADN desnudo o un vector viral que contenda el gen VEGF produce un aumento sostenido de la producción de factor de crecimiento y de la angiogénesis durante varias semanas, aunque persiste cierta preocupación sobre los riesgos de incorporar ácidos nucleicos exógenos en el genoma.

La terapia con proteinas recombinantes puede inducir angiogénesis patológica y efectos adversos sistémicos (neovascularización no deseada que inestabiliza las placas ateroscleróticas, hemorragia retiniana o crecimiento de tumores no detectados).

Claudicación intermitente: Posibilidades terapeúticas actuales
La claudicación intermitente es una patología incapacitante que afecta al 5% de las personas de mas de 50 años. Los síntomas progresan en el 25% de los afectados y el 5%-7% precisa una amputación en 5 años. La muerte por infarto agudo de miocardio o por isquemia aguda de la extremidad inferior es particularmente común entre los pacientes con índice tobillo-brazo bajo.

Menos del 10% de los pacientes son sometidos a revascularización (bypass o angioplastia), que se reserva cada vez mas para los que tienen isquemia crítica (dolor en reposo, necrosis tisular o ambos) y para los que presentan síntomas refractarios a la terapia médica y tienen estenosis circunscritas proximales. Los pacientes con enfermedad difusa, distal o bilateral no son buenos candidatos para revascularización.

La rehabilitación con el ejercicio y la modificación de los factores de riesgo puede mejorar o al menos estabilizar los síntomas y el cilostazol es el único fármaco que mejora la distancia recorrida en la cinta ergométrica.

La angiogénesis terapeútica de las extremidades inferiores es especialmente atractiva cuando no es factible o ha fallado la revascularización o cuando los riesgo de isquemia crítica y amputación distal son elevados.

Estudio TRAFFIC
El estudio TRAFFIC, recientemente publicado en la revista Lancet, asignó al azar a pacientes con claudicación intermitente moderada-severa a infusiones arteriales bilaterales en las extremidades inferiores de placebo, una dosis única de FGF-2 recombinante o dos dosis de FGF-2 recombinante los días 1 y 30. El end point primario fue el cambio en el tiempo máximo de ejercicio a los 90 días, identificado cuando los pacientes tenían que detenerse sin remedio durante una prueba de esfuerzo gradual en tapiz rodante.

La mejoría en el tiempo de ejercicio fue del 14% en el grupo placebo, del 34% en el grupo de dosis única y del 20% en el grupo de dosis doble. La dosis única de rFGF-2 era significativamente mejor que el placebo, pero una segunda dosis no aportaba nada. El efecto del tratamiento era mayor en fumadores y menor en ancianos y diabéticos. El estudio no tenía poder para detectar mejoría funcional en las actividades diarias ni en la calidad de vida.

Conclusiones
El estudio TRAFFIC prueba la utilidad de la angiogénesis terapeútica con FGF-2 en los pacientes con claudicación intermitente y será especialmente útil para guiar el diseño y la dosis de FGF-2 a utilizar en estudios fase III.

Donnelly R et al. Therapeutic angiogenesis: a step forward in intermitent claudication. Lancet 2002;359:2048-49.
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