La CETP es una glicoproteína plasmática que media la transferencia del colesterol desde las partículas HDL a las LDL, con lo que eleva las concentraciones de HDLc. Se están investigando 2 fármacos inhibidores de la CETP : el torcetrapib (Pfizer) y el JJT-705 (Japan Tobacco). El torcetrapib se está investigando ya en ensayos fase 3 y el JJT-705 todavía en ensayos fase 2. La idea de Pfizer es desarrollar en unos 3 años una píldora que contenga atorvastatina y torcetrapib.

El torcetrapib eleva el HDLc en hasta un 100%. El estudio en fase 3 en ejecución con este fármaco pretende medir mediante IVUS su efecto sobre el volumen de la placa ateromatosa comparando atorvastatina con atorvastatina mas torcetrapib. Sus resultados se conocerán en 2 años. Existe también un estudio fase 3 con end points clínicos cuyos resultados tardarán en tenerse varios años. El laboratorio cree que la FDA aprobará el fármaco con el estudio basado en el IVUS.

El JJT-705 es menos potente que el torcetrapib y eleva el HDLc solo un 35% a 40%, lo cual no quiere decir que vaya a ser menos efectivo que el torcetrapib en la reducción de eventos coronarios. Hasta el momento se desconoce si la elevación intensa del LDLc es mas beneficiosa que la elevación moderada. En algunos modelos experimentales, con la inhibición de la CETP se ha observado progresión y no regresión de la aterosclerosis, lo cual suscita las dudas de algunos investigadores sobre la utilidad de esta estrategia terapeútica. Además, se ha observado que no todas las personas con una mutación del gen de la CETP que causa HDLc elevado están protegidas de la enfermedad coronaria. Hasta ahora se cree que el tipo de HDL que se forma cuando se inhibe la CETP es tan efectivo como la HDL natural. Sin embargo, se requiere mas investigación al respecto. Lo importante es saber si la HDL que se forma con la inhibición de la CETP es tan beneficiosa como la HDL natural. Estas incertidumbres se disiparan si el estudio de Pfizer con IVUS da un resultado positivo.

Avant Pharmaceuticals ha desarrollado una vacuna contra la CETP , que eleva los niveles de HDL en modelos animales de aterosclerosis. En el hombre, la vacuna eleva las HDL solo un 8% (además, el estudio se ha realizado en personas que no tomaban estatinas). Las investigaciones se encuentran en una fase muy preliminar.

Otro tipo de fármacos que elevan las LDL son los agonistas del receptor que activa la proliferación de peroxisomas (agonistas PPAR). Estos receptores activan el gen ABC-A1 que estimula el primer paso del trasporte inverso del colesterol (la salida del colesterol celular a las partículas HDL). Hay tres tipos de PPARs: alfa, gamma y delta. Los fibratos se unen a los PPAR alfa elevando el HDL y reduciendo los triglicéridos. Los agonistas PPAR gamma (como la glitazona) elevan modestamente solo el HDLc y reducen la resistencia a la insulina. Los agonistas PPAR delta parecen tener los 3 efectos. Sin embargo, alguno de estos agonistas tiene importantes efectos secundarios.

De todas las estrategias para elevar las HDL, la mas obvia es la de administrar HDL o su principal componente ApoA1 o sustancias similares. Esta es la base de los estudios con Apo-A1 Milano sintética (ETC-216 de Esperion). La Apo-A 1 Milano tiene limitaciones: es una molécula demasiado grande para darla por vía oral, lo que la hace inapropiada en terapias crónicas, y es cara y dificil de obtener.

Se estan desarrollando péptidos mas pequeños que la Apo-A 1 Milano que sean activos por vía oral. Uno de ellos, el D4F reduce la aterosclerosis en ratones.

Otra vía de manipulación de las HDL es regular al alza el receptor SR-BI hepático que aclara el HDL del plasma, mediando el tránsito del colesterol desde la sangre a la bilis. Esto se traduce en una reducción de las HDL que podría ser beneficiosa.

Otra posibilidad terapeútica en este campo es la terapia génica. Shah está trabajando con el gen de la Apo-A 1 Milano usando como vector un adenovirus. Esta transferencia genética es factible y reduce la placa aterosclerosa tras una sola inyección en un modelo experimental.

Otras estrategias son la inhibición de la lipasa endotelial, los agonistas del receptor LXR (que activan el gen ABC-A1) y la deslipidización de las HDL (que las haría mas efectivas en secuestrar el colesterol) mediante un proceso similar a la plasmaféresis.

Fuente: The heart.org