Dos nuevas publicaciones sugieren que la elección de un fármaco específico para controlar la tensión arterial puede ser mas importante de lo que previamente se creía. Uno de los estudios mayores sobre terapia de la hipertensión, el estudio LIFE (Cardiovascular morbidity and mortality in the losartan intervention for end point reduction in hypertension study), un ensayo aleatorizado de losartan frente a atenolol, testó la hipótesis de que la interferencia del sistema renina-angiotensina (RAA) puede ser tan importante como el control de la tensión arterial en la reducción de la morbilidad y mortalidad cardiovascular. La hipótesis primaria de este estudio es que un bloqueante selectivo del receptor tipo 1 de la angiotensina II (ARA-II) es mas efectivo en reducir la morbilidad y mortalidad cardiovascular que el betabloqueante atenolol en pacientes hipertensos con evidencia ECG de hipertrofia ventricular izquierda (HVI). El estudio fue multinacional y enroló a 9193 pacientes de 55-80 años de edad, con hipertensión esencial, a los que se asignó al azar a losartan o a atenolol. La tensión arterial basal en posición sentada de entrada fue de 160-200/95-115 mm Hg. Los pacientes tenían que tener HVI en el ECG. El end point primario fue una combinación de muerte cardiovascular (CV), infarto de miocardio (IM) e ictus. Se evaluaron otros end points secundarios. La duración del estudio fue de 4 años como mínimo. La iniciación de la terapia farmacológica fue escalonada; todos los pacientes recibieron 12.5 mg de hidroclorotiazida (HCTZ). Si el control de la tensión arterial no era adecuado con la dosis máxima de cada fármaco (losartan o atenolol 100 mg diarios mas HCTZ hasta 25 mg) podían añadirse otros fármacos. Un subestudio indicó que la mayoría de pacientes tenían HVI en el ecocardiograma. El estudio se detuvo cuando se produjeron end points primarios preespecificados suficientes. Los pacientes fueron enrolados entre 1995 y 1997 en los Paises Escandinavos, Islandia, Reino Unido y Estados Unidos. Los 2 grupos estaban estrechamente balanceados en todas las características; el seguimiento medio fue de 4.8 años. Mas del 80% de los pacientes se mantuvo con el fármaco inicial de estudio. La dosis media diaria de losartan fue de 82 mg y la de atenolol de 79 mg.

La tensión arterial se redujo en ambos grupos en niveles comparables de 40/17 mmHg. La tensión arterial en la última visita fue de 144/81 en ambos grupos. La mitad de todos los pacientes tenía una TA en posición sentada final ?140/90. El end point primario ajustado demostró una reducción del riesgo del 13% con losartan, iniciándose precozmente la separación de las curvas y continuando hasta el 5-6º año, P=0.02. La tasa de ictus se redujo con el losartan de forma importante, con un descenso del riesgo relativo del 25%, P=0.001. La HVI en el ECG disminuyó mas con el losartan. Es de interés destacar que el ARA-II redujo la incidencia de diabetes de nueva aparición durante el estudio en un 25%. La tasa global de eventos fue superior al 2% anual (11% con el losartan y 15% con el atenolol); por tanto, estos pacientes reunían los criterios de alto riesgo definidos por el sistema de puntuación NCEP-ATP-III. La tasa de infarto no se redujo en el grupo del ARA-II. Dahlof y cols creen que el LIFE es el primer estudio que demuestra una diferencia en un end point clínico mayor entre 2 grupos de tratamiento activo en la hipertensión y resaltan que los efectos similares sobre la tensión arterial en las 2 cohortes indican que el ARA-II ejerce una protección adiccional contra el ictus mas allá de la reducción de la TA. Sostienen que aunque la incidencia de infarto de miocardio no difiere entre los 2 grupos, el atenolol presumiblemente proporcionó la cardioprotección común a todos los betabloqueantes, lo que indica un efecto protector equivalente del ARA-II. Sugieren que el beneficio del losartan "podría resultar de una protección aumentada contra los efectos deletéreos de la angiotensina II".

En un artículo acompañante, los investigadores del LIFE analizaron el amplio número de diabéticos en el estudio. Estos resultados son realmente mas robustos que los del estudio primario. En este estudio se enrolaron 1195 diabéticos (13% del estudio global) que cumplían los criterios del LIFE. La edad media fue de 67 años y la tensión arterial fue de 177/96. Tras un seguimiento de 4.7 años, la reducción de la TA fue similar, de 18/11 mmHg, con un TA media final de 147/78. El end point primario se redujo en un 24%, P=0.031. La mortalidad cardiovascular se redujo en un 37%, P=0.028, y la mortalidad total en un 39%, P=0.002. Comparado con la mayoría de los pacientes del LIFE sin diabetes, los pacientes diabéticos tenían un IMC, un riesgo coronario y una prevalencia de enfermedad cardiovascular mayores. Además, la TA basal era ligeramente mayor. En el 20% de los diabéticos ocurrió un end point primario. La reducción de la tasa de ictus y de infarto no fue diferente en ambos grupos. Los ingresos por insuficiencia cardiaca se redujeron en un 41% con el losartan, P=0.019. Como en el estudio LIFE entero, con el losartan se observaron menos eventos adversos. La albuminuria fue menos frecuente en el grupo del ARA-II. Además, la HVI en el ECG fue considerablemente menor con el losartan que con el atenolol. Lindholm y cols señalan que en el 20% de los diabéticos que no tomaban previamente terapia antihipertensiva, los resultados fueron aún mas impresionates. Sugieren que en los diabéticos "la reducción de la tensión arterial puede ser incluso mas importante que el control de la glucemia". Otros estudios en diabéticos, pero no todos, incluyendo el CAPP y el HOPE, son compatibles con estos resultados. Lindholm y cols destacan de nuevo el papel deletéreo de la angiotensina II y señalan que la HVI es un marcador de riesgo de morbilidad y mortalidad incrementadas en pacientes diabéticos.

El LIFE es un estudio crucial en algunos aspectos, ya que demuestra de forma convincente que un agente que interfiere con la cascada de la angiotensina, con una reducción equivalente de la TA a la conseguida con un betabloqueante, confiere una reducción pequeña pero definida de la morbilidad, a expensas sobre todo de la tasa de ictus. Los datos en los diabéticos son aún mas robustos y consistentes con los resultados del captopril en pacientes diabéticos en el estudio CAPP. El estudio HOPE enroló también a un gran número de diabéticos, no todos hipertensos, que tenían un factor de riesgo coronario mayor adicional. En el HOPE, los pacientes con alto riesgo vascular respondieron favorablemente a la interferencia con el sistema RAA causada por el inhibidor ECA ramipril. El HOPE no fue un estudio comparativo con otro fármaco activo, pero demostró que en pacientes de alto riesgo, la interferencia con la angiotensina-II es un valor añadido enorme.

No hubo reducción de la tasa de infarto de miocardio ni en la cohorte principal ni en el subanálisis de los diabéticos. El end point primario se redujo al 18% con el losartan vs el 23% con atenolol; la mortalidad CV fue del 6% vs 10%; ambas diferencias fueron estadísticamente significativas. Estos datos avalan que el tratamiento estándar de la hipertensión debe incluir un inhibidor ECA o un ARA-II en base a los estudios HOPE y LIFE. En el hipertenso diabético, parece mandatorio el uso de una de estas dos clases de fármacos y el HOPE sugiere que se debe usar también el inhibidor ECA en los diabéticos que no tienen hipertensión. Aproximadamente la mitad de los diabéticos tipo II tendrán hipertensión, que imparte un aumento sustancial del riesgo cardiovascular. La afirmación de Dahlof y cols de que la equivalencia de la tasa de infarto de miocardio entre los 2 fármacos sugiere que el losartan es cardioprotector es interesante. la reducción de la tasa de ictus es un end point importante per se y el LIFE da buenas nuevas en este sentido. Los diabéticos en el LIFE tenían un riesgo incluso mayor, como lo indica su mayor tasa de eventos comparada con la de los no diabéticos. La reducción de la tasa de diabetes de nueva aparición en el LIFE y en el HOPE sugiere una posible mejoría de la resistencia a la insulina y/o que estos dos tipos de fármacos tienen acciones antiinflamatorias.

Dahlof B et al. Cardiovascular morbidity and mortality in the Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomised trial against atenolol Lancet 2002;359:995-1003
[PubMed]
Lindholm LH et al. Cardiovascular morbidity and mortality in patients with diabetes in the Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomised trial against atenolol Lancet 2002;359:1004-1010
[PubMed]