En los estudios HERS (prevención secundaria cardiovascular) y WHI (prevención primaria cardiovascular), la terapia hormonal sustitutiva se mostraba perjudicial pues aumentaba los eventos cardiovasculares y los tumores malignos. Sin embargo, Karas y cols piensan que las mujeres fueron enroladas en estos estudios muchos años después de iniciada la menopausia y, por tanto, tenían ya mucha enfermedad vascular subclínica para que se observasen beneficios con el tratamiento. Estiman que el 70% de las mujeres enroladas en el WHI tenían una edad en la que cabía esperar que se produjera un efecto deletéreo de la THS y que solo un 10% estaban en el grupo de edad en el que era probable que la THS produjera una acción beneficiosa cardiovascular.

Karas y cols no creen, como suele escribirse, que el WHI haya contestado todas las cuestiones planteadas por la THS en la prevención primaria cardiovascular. Las mujeres de los estudios aleatorizados son mayores que las mujeres que toman THS en el mundo real (67 años de edad media en el HERS, 63 años en el WHI, 50 a 60 años en el mundo real). En estudios experimentales se ha visto que la profunda inhibición de la aterosclerosis causada por la THS administrada pronto tras la menopausia cesa cuando esta terapia se inicia tarde tras la menopausia. Los receptores estrogénicos vasculares no responden cuando existe aterosclerosis. Además, algunas acciones de los estrógenos (aumento de la proliferación de las células endoteliales y de la angiogénesis) son beneficiosas en vasos sanos y perjudiciales en vasos enfermos (el aumento de la angiogénesis puede promover la rotura de placa en un vaso con aterosclerosis).

Karas RH, Clarkson TB. Considerations in interpreting the cardiovascular effects of hormone replacement therapy observed in the WHI: Timing is everything. Menopausal Medicine 2003; 10:8-11.
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