La administración de 40 mg de simvastatina disminuye el LDL-c en 1.5 mmol/L y reduce la tasa de eventos vasculares mayores (infarto, ictus y revascularización) en un tercio en pacientes de alto riesgo (riesgo de 20% o superior de muerte o infarto no fatal a los 10 años).

Riesgo coronario y nivel de LDL-c
Los estudios observacionales indican que existe una relación positiva contínua entre riesgo coronario y LDL-colesterol, que se extiende muy por debajo del rango habitual de LDL-c observado en las sociedades occidentales, sin que exista un "umbral" de LDL-c por debajo del cual su reducción no se asocie con una disminución del riesgo coronario.

La relación entre riesgo coronario y LDL-c es aproximadamente linear, lo que implica que la reducción del riesgo asociada con una disminución absoluta estandar del LDL-c es similar para todo el rango de concentraciones de LDL-c estudiadas. Por tanto, la cuantía de la reducción del riesgo producida por el descenso del LDL-c puede estar determinada mas por el riesgo cardiovascular global individual que por sus concentraciones iniciales de lípidos. Si esto es cierto, los beneficios del tratamiento serán mayores en los pacientes de mayor riesgo cardiovascular.

Cuestiones no contestadas por los estudios aleatorizados previos
Los estudios aleatorizados realizados hasta ahora han demostrado que la reducción del LDL-c con estatinas disminuye la morbilidad y la mortalidad en pacientes con riesgo cardiovascular alto. En estos estudios, con una reducción media del LDL-c con estatinas de 1 mmol/L mantenida unos 5 años, se producía una disminución de la tasa de muerte coronaria e infarto no fatal de aproximadamente un 25%. Sin embargo, existe una evidencia muy limitada sobre el efecto del tratamiento en muchos tipos específicos de pacientes de alto riesgo: mujeres, ancianos y pacientes con LDL-c inicial por debajo de la media. Tambien se precisan mas datos sobre el efecto a largo plazo de la disminución del LDL-c sobre la mortalidad por determinadas causas, como el cáncer.

Heart Protection Study
En el Heart Protection Study (HPS), se asignó al azar a 20.536 pacientes (de edad entre 40 y 80 años) con cardiopatía isquémica, arteriopatía periférica o diabetes a tratamiento con simvastatina (40 mg/día, cumplimiento medio del tratamiento 85%) o a tratamiento con placebo (uso medio de estatinas 17%) durante un periodo medio de 5 años. La disminución media del LDL-colesterol conseguida en el grupo tratado con simvastatina con respecto al grupo tratado con placebo fue del orden de 1 mmol/L.

Resultados
En el grupo tratado con simvastatina se observó una reducción significativa de la mortalidad total (12.9% vs 14.7%; P=0.0003), que se debía fundamentalmente a una reducción de la mortalidad coronaria del 18%, altamente significativa (5.7% vs 6.9%; P=0.0005). La reducción de la mortalidad por otras causas vasculares era marginalmente significativa y la reducción de la mortalidad por causas no vasculares no era significativa.

La simvastatina redujo también de forma significativa la tasa de muerte coronaria e infarto no fatal (8.7% vs 11.8%; P=0.0001), la tasa de ictus fatal y no fatal (4.3% vs 5.7%; P<0.0001) y la tasa de revascularización (9.1% vs 11.7%; p<0.0001). La tasa de eventos vasculares mayores de cualquier tipo se redujo con simvastatina de forma significativa en un 24% (19.8% vs 25.2%; P<0.0001). La reducción de eventos vasculares mayores con simvastatina durante el primer año no fue significativa, pero posteriormente si que se observó una reducción significativa de los mismos.

Eficacia de la simvastatina en mujeres, ancianos y pacientes con LDL-c bajo
La reducción proporcional de la tasa de eventos vasculares con simvastatina fue similar (y significativa) en cada una de las subcategorías estudiadas: cardiopatía isquémica, enfermedad cerebrovascular, arteriopatía periférica, diabetes, varones, mujeres, mayores de 70 años, menores de 70 años y en pacientes con LDL-colesterol inicial inferior a 116 mg% o colesterol total inferior a 193 mg%.

Seguridad del tratamiento a largo plazo con simvastatina
El exceso de riesgo anual de miopatía en el grupo tratado con simvastatina fue de 0.01%. No se produjeron efectos adversos significativos sobre la incidencia de cáncer ni sobre las hospitalizaciones por causas no vasculares.

Conclusiones
Los autores concluyen que el tratamiento con simvastatina produce un beneficio sustancial en un amplio rango de pacientes de alto riesgo, con independencia de su concentración inicial de colesterol. La simvastatina reduce las tasas de infarto, ictus o revascularización en aproximadamente un 25%. Considerando la tasa de incumplimiento del tratamiento, es probable que la reducción real se aproxime al 33%. Entre los pacientes de alto riesgo estudiados, el tratamiento con simvastatina durante 5 años previene un evento cardiovascular mayor en 70-100 pacientes por cada 1000 tratados. El beneficio del tratamiento depende principalmente del riesgo cardiovascular global de los pacientes mas que de sus concentraciones basales de colesterol.

En este estudio se incluyeron un elevado número de ancianos y de mujeres. En ambos subgrupos se demostró inequívocamente la eficacia de la terapia con simvastatina.
La terapia con simvastatina reduce de forma significativa la tasa de ictus isquémico y de TIA.

"Umbral" de LDL-c
Hasta ahora, algunos investigadores habían sugerido que podía existir un umbral de LDL-c (125 mg%) por debajo del cual su reducción con fármacos no disminuiría el riesgo cardiovascular.

Este estudio demuestra que la reducción del LDL-c desde cifras inferiores a 116 mg% a cifras inferiores a 77 mg% reduce el riesgo vascular un 25% (porcentaje similar al obervado con reducciones similares en niveles mas altos de LDL-c).

El ATP III del US Cholesterol Education Program recomienda bajar el LDL-colesterol en prevención secundaria hasta 100 mg%. En el HPS unos 3500 pacientes tenían un colesterol basal inferior a 100 mg% y en ellos el tratamiento con simvastatina (que redujo su LDL-colesterol de 97 mg% a 75 mg%) también fue beneficioso. Estos resultados avalan la hipótesis de que el umbral por debajo del cual la disminución del LDL-colesterol no reduce el riesgo puede estar situado a concentraciones de LDL-colesterol de 77 mg% y de colesterol total de 135 mg%.

El estudio HPS sugiere que las actuales recomendaciones del ATP III pueden suponer un infra-tratamiento de los pacientes de alto riesgo que tienen cifras basales de LDL-colesterol de alrededor de 100 mg%.

El HPS proporciona una evidencia indirecta de que si se reduce mas de 1 mmol/L la cifra de LDL-colesterol inicial (que es lo que se consigue con los 40 mg de simvastatina) se podría reducir todavía mas el riesgo cardiovascular.

Las simvastatina no solamente previene eventos coronarios y revascularizaciones coronarias sino que también previene ictus isquémicos y revascularizaciones periféricas. Por tanto, la decisión de iniciar una terapia con estatinas se debería tomar teniendo en cuenta el riesgo de sufrir cualquiera de estos eventos vasculares y no solo los eventos coronarios (como se hace en el ATP III)

Heart Protection Study Collaborative Group. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in 20.536 high-risk individuals: a randomized placebo-controlled trial. Lancet 2002;360:7-22.
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