La miocardiopatía hipertrófica familiar se caracteriza por hipertrofia miocárdica sin causa aparente. Siempre es de causa genética. Sin embargo, la proporción de pacientes que heredan la enfermedad frente a los que desarrollan una mutación de novo (casos esporádicos) se desconoce. Los casos esporádicos transmiten el gen al 50% de sus descendientes.

Solo está afectado un gen. La transmisión sigue un patrón autosómico dominante. Se han identificado mutaciones en 10 genes distintos que causan de la enfermedad. Cada uno de estos genes codifica una proteina del sarcómero.
El 70% al 80% de los casos se deben a mutaciones en uno de estos tres genes: gen de la cadena pesada de la -miosina, gen de la proteina C ligada a la miosina y gen de la troponina T.

Las mutaciones codifican proteinas sarcoméricas anormales que deterioran la contractilidad e inducen la liberación de factores de crecimiento que estimulan la hipertrofia y la fibrosis. Existe desorganización y desalineamiento de los sarcómeros, fibrosis intersticial e hipertrofia de los miocitos.
Los factores ambientales, como el aumento de la presión, afectan al fenotipo de la MH y explican por qué se limita al ventrículo izquierdo, a pesar de que la proteina mutante es igualmente abundante en el ventrículo derecho. La presión ventricular es un estímulo para la hipertrofia, lo que explica la regresión parcial de la misma tras la eliminación del gradiente obstructivo subaórtico mediante inyección de alcohol en las perforantes septales.
El fenotipo no solo depende de la mutación causal sino también de otros genes modificadores y de factores ambientales. La expresividad (variabilidad de las manifestaciones de la enfermedad) es muy variable, como se refleja en la edad de comienzo y en la severidad clínica.
El número total de mutaciones descritas supera las 100 y continúan identificándose nuevas mutaciones. La mayoría de las mutaciones efectan a un solo nucleótido y, por tanto, se traducen en el cambio de un solo aminoácido de la proteina contráctil. El resto de las mutaciones suelen ser pequeñas delecciones e inserciones.

La MH es la causa mas común de muerte súbita en los jóvenes. La prevalencia de la enfermedad se cifra en 1 caso por cada 500 personas. La enfermedad no suele detectarse antes de la pubertad. Los análisis genéticos permiten el diagnóstico de la enfermedad en el recién nacido, una década antes de que sea clínicamente detectable. Se podría, de este modo, aplicar terapias de prevención primaria asi como desaconsejar la práctica de deportes de competición.

Las correlaciones genotipo-fenotipo, aunque solo se conocen para varias mutaciones del gen de la cadena pesada de la miosina, muestran una alta correlación con el pronóstico. Las mutaciones del gen de la cadena pesada de la miosina se manifiestan a una edad mas temprana, exhiben hipertrofia severa y tienen mas riesgo de muerte súbita que las mutaciones de los genes de la proteina C ligada a la miosina y de la tropomiosina . Las mutaciones del gen de la troponina T exhiben hipertrofia leve pero una alta incidencia de muerte súbita. Se sabe, por ejemplo, que aproximadamente el 50% de los pacientes con una mutación concreta (arginina 403 glicina) del gen de la cadena pesada de la miosina mueren prematuramente, casi siempre de muerte súbita. De ahí, la importancia del estudio genético de la enfermedad.

En aproximadamente el 25% de los pacientes con MH, la hipertrofia septal asimétrica conduce a un gradiente presivo, altamente variable, entre la cámara VI y el tracto de salida VI. La causa principal del movimiento sistólico anterior de la vávula mitral (SAM) es la existencia de una cavidad VI pequeña. El efecto Venturi, secundario al aumento de la velocidad de eyección, es mas bien la consecuencia y no el origen del gradiente subaórtico. La disfunción VI diastólica resulta de la disminución de la distensibilidad por la fibrosis y la hipertrofia.

Los betabloqueantes son el tratamiento sintomático de primera elección. Los calcioantagonistas con acción inotrópica negativa (como el verapamil) sirven de alternativa a los pacientes que no toleran los betabloqueantes. Se desconoce si el tratamiento betabloqueante en pacientes asintomáticos retrasa el comienzo de las manifestaciones clínicas de la enfermedad y altera la historia natural de la misma. Ocasionalmente se usa disopiramida (antiarrítmico con un efecto inotrópico negativo sustancial) o cibenzolina (también antiarrítmico de clase Ia). Como profilaxis de la fibrilación auricular se ha aconsejado la amiodarona, cuyo papel en la prevención de la muerte súbita viene avalado por un estudio no aleatorizado.
La miectomía por via transaórtica, con movilización de los músculos papilares y readaptación del aparato subvalvular mitral, se traduce en una abolición o clara reducción del gradiente obstructivo y de la insuficiencia mitral y en una sustancial mejoría sintomática. La mortalidad operatoria oscila entre menos del 2% y el 5%, según las series.

La reducción septal no quirúrgica mediante la infusión de alcohol en la perforante septal mas importante se ha realizado ya en mas de 1000 pacientes. Está indicada en pacientes con gradientes en reposo 30mmHg o provocados 60mmHg y un septo de grosor mayor de 18mm. Se sonda la perforante septal mayor. Se utiliza una oclusión proximal con un balon de angioplastia, se verifica que no hay llenado retrógrado de la descendente anterior cuando se hicha el balón y se usa el eco de contraste para delinear el territorio que se infartará tras la inyección del alcohol, con lo que disminuye la incidencia de bloqueo completo. Los resultados son muy satisfactorios, con reducciones mantenidas del gradiente, mejoría sintomática clara y regresiones de la hipertrofia VI de hasta un 30% a los 2 años. Las complicaciones del procedimiento son aceptables: TV/FV en menos del 1% de casos, bloqueo cardiaco completo que requiere marcapasos en 5% a 10% de los casos (cifras menores o equivalentes a las de la miectomía quirúrgica) y perforación septal en ocasiones (muy improbable si se elige a pacientes con septos de mas de 18 mm).

La utilidad de los marcapasos DDD es un tema controvertido. El estudio PIC (Pacing in Cardiomyopathy) demostró un claro beneficio sintomático de la estimulación DDD. Otros estudios europeos y norteamericanos recientes no han demostrado ningún beneficio con la estimulación permanente.
Los factores de riesgo de muerte súbita en los pacientes con MH son el grosor máximo de la pared VI, la TV no sostenida, la respuesta anormal de la TA durante el esfuerzo en pacientes mayores de 40 años, y los antecedentes personales o familiares de síncope o muerte súbita. Recientemente se ha sugerido la implantación profiláctica de un desfibrilador en los pacientes con uno o mas de estos factores de riesgo, pero todavía no se han desarrollado recomendaciones precisas.

En la actualidad sigue siendo imposible, por el tiempo que requiere y por su coste, determinar la mutación responsable de la enfermedad en un solo paciente. La cosa cambia cuando hay por lo menos 4 o 5 miembros de una familia afectados. Dos técnicas en desarrollo (DNA microarray chip y espectrometría de masa "time of flight") pueden cambiar este panorama. Es esencial el consejo genético, con o sin estudio genético previo. Cabe esperar que en el futuro el análisis genético y la presencia de factores de riesgo permita decidir a qué pacientes se les debe implantar un DAI profiláctico.

La MH, la isquemia miocárdica y la insuficiencia cardiaca son tres entidades con riesgo alto de muerte súbita. Estas tres entidades tienen en común la existencia de fibrosis miocárdica, que parece ser el sustrato necesario para el desarrollo de arritmias potencialmente letales. Como el losartan y la simvastatina reducen de forma importante la fibrosis en el animal experimental, parece que ha llegado el momento de hacer estudios con estos fármacos en personas con MH. El tratamiento definitivo en el futuro será eliminar el gen defectuoso.

Robert Roberts y Ulrich Sigwart.
Circulation 2001; 104: 2113-16. (23-Oct-2001).[Pub Med][Texto completo]

Circulation 2001; 104: 2249-52. (30-Oct-2001) [Pub Med][Texto completo]