El concepto de significación o relevancia clínica es mas complejo que el de significación estadística. Requiere un análisis de todos los end points estudiados, una valoración de la aplicabilidad de la población estudiada a los pacientes que vemos en la clínica diaria y, finalmente, un análisis del coste requerido para conseguir los beneficios reportados. Cada vez es mas frecuente que los ensayos clínicos encuentren hallazgos que, aunque estadísticamente significativos, no son necesariamente clínicamente significativos. Los autores de este comentario creen que el estudio CURE es una clara ilustración de esta divergencia.

El estudio CURE (Clopidogrel in Unstable Angina to Prevent Recurrent Events) fue, realmente, un ensayo positivo; la combinación clopidogrel mas aspirina, comparada con la aspirina, reducía el end point primario de muerte cardiovascular, infarto e ictus. Sin embargo, aunque los end points indivuduales de muerte, infarto e ictus mostraban todos una mejoría numérica con el clopidogrel, las diferencias no eran estadísticamente significativas ni para muerte ni para ictus.. El clopidogrel no reduce la mortalidad, es decir, no salva vidas.

La reducción del end point primario se debe a una reducción absoluta de 1.5% en la tasa de infarto no fatal. Pero el estudio CURE usó una definición de infarto que incluía a pacientes con solo niveles elevados de troponina. Una elevación de troponinas en ausencia de una elevación de CPK se consideraba un infarto.

El clopidogrel aumentaba el riesgo hemorrágico. La tasa de hemorragia mayor aumentaba en una cifra absoluta del 1%, y de ellas el 0.5% era consideradas como potencialmente letales. El riesgo de transfusión de ?2 unidades de sangre aumentaba en una cifra absoluta de 0.6% y la tasa de hemorragia menor aumentaba en una cifra absoluta de 6.7%. La definición de hemorragia menor se cambió entre la presentación del ensayo en el meeting de la ACC y su publicación final, de forma que la tasa de hemorragias menores con clopidogrel disminuyó de 15.3% a 5.1%. Esta modificación hace aparecer al clopidogrel mucho mas seguro de lo que realmente es. De hecho, la morbilidad asociada con una hemorragia mayor y la necesidad de transfusiones puede ser clínicamente tan significativa como la prevención de infartos no fatales.

¿Son aplicables los resultados del CURE en Norteamérica?. La mayoría de los pacientes del estudio CURE proceden de Europa y Canadá, debido a que en los EE.UU. los pacientes son derivados casi siempre a intervencionismo precoz o cirugía. La necesidad de revascularización quirúrgica en los pacientes con SCA es considerable (aproximadamente un 20% tienen "enfermedad quirúrgica"). En Estados Unidos, la cirugía suele hacerse a los 4 días del cateterismo, por lo que aunque se suspendiese en ese momento el clopidogrel, estos pacientes estarían expuestos a un exceso de hemorragia perioperatoria (riesgo de reexploración quirúrgica por sangrado posoperatorio entre 4 y 10 veces mayor) o alternativamente se tendría que retrasar la cirugía, con el consiguiente incremento de los costes.

Si el clopidogrel es administrado a 1000 pacientes con SCA se previenen 15 infartos no fatales al coste de 10 hemorragias mayores y 69 hemorragias menores mas y decisiones quirúrgicas complicadas en 200 pacientes. Además, 978 pacientes tomando el clopidogrel no obtendrían ningún beneficio significativo de tomar el fármaco y no se salvaría ni una vida.

Los defensores del clopidogrel sostienen que con su uso generalizado se prevendrían entre 50.000 y 100.000 ataques cardiacos, ictus o muertes en Norteamérica y 250.000 a 500.000 eventos en todo el mundo. Sin embargo, es importante resaltar que para lograr estos beneficios se requeriría administrar clopidogrel a entre 2.3 y 4.6 millones de pacientes en Norteamérica y a entre 11.5 y 22.7 millones de pacientes en todo el mundo. Al precio de 3 dólares americanos la tableta, nos gastariamos 2.000-4.000 millones de dólares en Norteamérica y 10.000-20.000 millones de dólares en todo el mundo.

Los autores concluyen que para que realmente avance el tratamiento de nuestros pacientes , la adopción de los resultados de los ensayos clínicos debe basarse en su significación clínica mas que sólamente en un valor impresionante de la P.

14/10/2002
Khot UN et al. Is CURE a cure for acute coronary syndromes?. Statistical versus clinical significance. J Am Coll Cardiol 2002;40:218-9.[Pub Med][Texto completo]