OASIS-5
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Fondaparinux frente a Enoxaparina en SCASEST
| OASIS-5 N Engl J Med 2006;354 | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Importancia | Compara la eficacia y seguridad del fondaparinux frente a enoxaparina en pacientes de alto riesgo con angina inestable o IAM sin elevación ST.Valora la no inferioridad del tto con fondaparinux en relación con enoxaparina en cuanto a beneficios antiisquémicos y el beneficio adicional de la reducción de hemorragias. | ||||||||
| Propósito | El tratamiento de los pacientes con SCA de alto riesgo con antiagregantes, anticoagulantes y estrategia invasiva es de todos conocido que reduce los eventos coronarios isquémicos, pero también incrementa las hemorragias, las cuales se asocian con un riesgo aumentado de muerte, IAM y ACV. Se están desarrollando nuevas terapias que manteniendo los beneficios antiisquémicos disminuyan los riesgos hemorrágicos. Fondaparinux, pentasacárido sintético e inhibidor selectivo del factor Xa ha demostrado ser más efectivo que enoxaparina en la prevención de trombosis venosa en pacientes sometidos a cirugía ortopédica. En este estudio se compara con enoxaparina en el tto de SCASEST. | ||||||||
| Tipo | Estudio randomizado, doble ciego, doble simulación, prospectivo, aleatorizado en grupos paralelos y multinacional (576 centros de 41 paises). | ||||||||
| Población | Pacientes de 60 años o más, con elevación de troponina o CPK-MB o cambios electrocardiográficos sugestivos de isquemia. | ||||||||
| Exclusiones | Pacientes con contraindicaciones de HBPM, ACV hemorrágico reciente, indicaciones de anticoagulación por causa diferente a SCA, creatinina > 3 mg/dl. | ||||||||
| Definición | IAM: síntomas isquémicos, ondas Q nuevas, cambios ECG isquémicos (elevación o descenso ST), CPK o CPK-MB > 2 veces limites normales(si están elevados > 50% de cifra más baja), intervención coronaria. Re-IAM < 24h: sintomas isquémicos nuevos > 20 min, nueva elevación ST o descenso > 0,1 mV en al menos 2 derivaciones contiguas. Re-IAM 24h - 7 días: sintomas isquemicos > 20 min. CPK ó CPK-MB > 2 limite normal, nueva elevación ST ó descenso > 0,1 mV, nuevas ondas Q en al menos 2 derivaciones contiguas. Re-IAM > 7 dias: Troponina, CPK, CPK-MB > 2 limite normal (si están elevados, > 50% que la cifra más baja), sintomas isquemicos, nuevas ondas Q, cambios en ECG indicativos de isquemia, intervencion coronaria. IAM 48h post-PCI: CPK ó CPK-MB > 3 veces limite normal ó aumento 50% de niveles preprocedimiento, nueva elevacion ST, desarrollo de ondas Q en al menos 2 derivaciones contiguas. IAM 48 h post-CABG: CPK ó CPK-MB >5 veces limite normal ó aumento 50% de niveles preprocedimiento, nuevas ondas Q en al menos 2 derivaciones contiguas. | ||||||||
| Isquemia refractaria: recurrencia de síntomas isquémicos con duración > 5 min con tto óptimo (al menos 2 antianginosos), cambios ECG indicativos de isquemia,tto adicional en < 48 h (tto trombolítico, BIACP o revascularización). Hemorragia mayor: intracraneal, retroperitoneal o intraocular sintomática, descenso Hb al menos 3 g/dl o requiere transfusión de 2 ó mas concentrados de hematíes. |
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| Tratamiento en estudio | Grupo 1: Fondaparinux 2,5 mg/dia + placebo enoxaparina 2 veces/dia via SC. Grupo 2: Enoxaparina 1 mg/Kg 2 veces/dia + placebo fondaparinux/dia via SC. En pacientes con Cl cr < 30 ml/min, la dosis de enoxaparina se redujo a 1 mg/Kg/dia. Fondaparinux se administró hasta el alta del paciente ò hasta 8 dias. Enoxaparina se administró de 2-8 dias. En caso de intervención percutánea: Grupo 1: si menos de 6 hs desde la última dosis de Fondaparinux y en ausencia de inhibidores IIb/IIIa, se administran 2,5 mg iv de Fondaparinux. Grupo 2: Si menos de 6 horas desde la última dosis de Enoxaparina no se administra anticoagulación adicional; si han transcurrido mas de 6 horas, se administran 65 UI/kg iv de heparina no fraccionada, en caso de utilizar inhibidores IIb/IIIa y 100 UI/kg en caso de no utilizar inhibidores IIb/IIIa. |
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| Objetivo primario | Objetivo primario de eficacia: muerte, IAM, isquemia refractaria a 9 días. Objetivo primario de seguridad: hemorragia mayor a 9 días. |
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| Objetivo secundario | Compuesto de muerte ó IAM; Muerte, IAM ó isquemia refractaria a 30, 90, 180 días; componentes individuales a los 30 días y al final del estudio. | ||||||||
| Análisis | Margen de no inferioridad = 1.185. Seguimiento minimo de 90 días y máximo de 180 días. | ||||||||
| Financiación | Sanofi-aventis, Organon y GlaxoSmithKline | ||||||||
| CARACTERISTICAS BASALES | |||||
|---|---|---|---|---|---|
| Grupos | 1) Enoxaparina | 2) Fondaparinux | |||
| n | 10021 | 10057 | p | ||
| Media +/- DS | Media +/- DS | ||||
| Edad (años) | 66,6 +/- 11 | 66,6 +/- 10.8 | NS | ||
| Tiempo sintomas a randomizacion (h) | 12,7 +/- 6,8 | 12,7 +/- 6,8 | NS | ||
| FC | 73 +/- 13,5 | 73 +/- 13,5 | NS | ||
| PAS mm Hg | 136.3 +/- 22,1 | 136,6 +/- 22,7 | NS | ||
| Grupos | 1) Enoxaparina | 2) Fondaparinux | |||
|---|---|---|---|---|---|
| n | % | n | % | ||
| n | 10021 | 10057 | |||
| Sexo Varones | 6148 | 61,4% | 6231 | 62,0% | NS |
| Dx al inicio del estudio | |||||
| angina inestable | 4517 | 45,1% | 4581 | 45,6% | NS |
| infarto de miocardio | 5502 | 54,9% | 5474 | 54,4% | NS |
| Antecedentes personales | |||||
| IAM | 2580 | 25,7% | 2584 | 25,7% | NS |
| CABG o PCI | 1953 | 19,5% | 2022 | 20,1% | NS |
| ACV | 647 | 6,5% | 597 | 5,9% | NS |
| IC | 1386 | 13,8% | 1402 | 13,9% | NS |
| HTA | 6721 | 67,1% | 6777 | 67,4% | NS |
| Diabetes mellitus | 2503 | 25,0% | 2575 | 25,6% | NS |
| Fumador actual o pasado | 5473 | 54,6% | 5440 | 54,1% | NS |
| Anomalias en ECG | 7993 | 79,8% | 8109 | 80,6% | NS |
| Descenso ST > o = 1 mm | 5045 | 50,3% | 5197 | 51,7% | NS |
| Tto al inicio de randomización | |||||
| AAS | 7829 | 78,1% | 7815 | 77,7% | NS |
| Clopidogrel o ticlopidina | 3160 | 31,5% | 3134 | 31,2% | NS |
| Heparina no fraccionada | 1787 | 17,8% | 1779 | 17,7% | NS |
| HBPM | 3192 | 31,9% | 3138 | 31,2% | NS |
| IECA o ARA II | 5131 | 51,2% | 5135 | 51,1% | NS |
| BB | 6033 | 60,2% | 5954 | 59,2% | NS |
| CA antagonistas | 2246 | 22,4% | 2274 | 22,6% | NS |
| Hipolipemiantes | 3862 | 38,5% | 3843 | 38,2% | NS |
| Tto tras la randomización | |||||
| AAS | 9767 | 97,5% | 9809 | 97,5% | NS |
| Clopidogrel o ticlopidina | 6735 | 67,2% | 6797 | 67,6% | NS |
| Heparina no fraccionada | 3131 | 31,2% | 2211 | 22,0% | NS |
| IECA o ARA II | 7630 | 76,1% | 7535 | 74,9% | NS |
| BB | 8792 | 87,7% | 8766 | 87,2% | NS |
| Hipolipemiantes | 7856 | 78,4% | 7988 | 79,4% | NS |
| Procedimientos en el hospital | |||||
| Angiografia coronaria | 6325 | 63,1% | 6390 | 63,5% | NS |
| PCI | 3435 | 34,3% | 3454 | 34,3% | NS |
| CABG | 897 | 9,0% | 965 | 9,6% | NS |
| Procedimientos tras el alta | |||||
| Angiografia coronaria | 839 | 8,4% | 819 | 8,1% | NS |
| PCI | 527 | 5,3% | 516 | 5,1% | NS |
| CABG | 560 | 5,6% | 569 | 5,7% | NS |
| Grupos | 1) Enoxaparina | 2) Fondaparinux | |||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Resultados de eficacia y seguridad | n | % | n | % | Razon de riesgo | IC 95 % | NNT | RA (IF-IP) | p para no inferioridad |
| 9 dias | |||||||||
| Muerte, IAM, isquemia refractaria | 573 | 5,7% | 579 | 5,8% | 1,01 | 0.90-1,13 | 2552 | 0,0% | 0.007 |
| Muerte o IAM | 412 | 4,1% | 409 | 4,1% | 0,99 | 0,86-1,13 | 2245 | 0,0% | 0.005 |
| Muerte | 186 | 1,9% | 177 | 1,8% | 0.95 | 0,77-1,17 | 1040 | 0,1% | |
| IAM | 264 | 2,6% | 263 | 2,6% | 0.99 | 0,84-1,18 | 5162 | 0,0% | |
| Isquemia refractaria | 188 | 1,9% | 194 | 1,9% | 1,03 | 0,84-1,26 | 1889 | -0,1% | |
| ACV | 45 | 0,45% | 37 | 0,4% | 0,82 | 0,53-1,27 | 1232 | 0,1% | |
| Hemorragia mayor | 412 | 4,1% | 217 | 2,2% | 0,52 | 0,44-0,61 | 51 | 2,0% | |
| Muerte, IAM, isquemia refractaria o hemorragia mayor | 905 | 9,0% | 737 | 7,3% | 0,81 | 0,73-0,89 | 59 | 1,7% | |
| Muerte, IAM o ACV | 446 | 4,5% | 435 | 4,3% | 0,97 | 0,85-1,11 | 798 | 0,1% | |
| 30 dias | |||||||||
| Muerte, IAM o isquemia refractaria | 864 | 8,6% | 805 | 8,0% | 0,93 | 0,84-1,02 | 162 | 0,6% | |
| Muerte o IAM | 682 | 6,8% | 619 | 6,2% | 0,9 | 0,81-1,01 | 154 | 0,7% | |
| Muerte | 352 | 3,5% | 295 | 2,9% | 0,83 | 0,71-0,97 | 173 | 0,6% | |
| IAM | 411 | 4,1% | 387 | 3,8% | 0,94 | 0,82-1,08 | 395 | 0,3% | |
| Isquemia refractaria | 222 | 2,2% | 220 | 2,2% | 0,99 | 0,82-1,19 | 3595 | 0,0% | |
| ACV | 95 | 0,9% | 74 | 0,7% | 0,77 | 0,57-1,05 | 471 | 0,2% | |
| Hemorragia mayor | 494 | 4,9% | 313 | 3,1% | 0,62 | 0,54-0,72 | 55 | 1,8% | |
| Muerte, IAM, isquemia refractaria o hemorragia mayor | 1238 | 12,4% | 1025 | 10,2% | 0,82 | 0,75-0,89 | 46 | 2,2% | |
| Muerte, IAM o ACV | 752 | 7,5% | 671 | 6,7% | 0,89 | 0,80-0,98 | 120 | 0,8% | |
| 180 dias | |||||||||
| Muerte, IAM o isquemia refractaria | 1308 | 13,1% | 1222 | 12,2% | 0,93 | 0,86-1,00 | 111 | 0,9% | |
| Muerte o IAM | 1127 | 11,2% | 1042 | 10,4% | 0,92 | 0,84-1,00 | 113 | 0,9% | |
| Muerte | 638 | 6,4% | 574 | 5,7% | 0,89 | 0,80-1,00 | 152 | 0,7% | |
| IAM | 635 | 6,3% | 606 | 6,0% | 0,95 | 0,85-1,06 | 322 | 0,3% | |
| Isquemia refractaria | 238 | 2,4% | 231 | 2,3% | 0,97 | 0,81-1,16 | 1280 | 0,1% | |
| ACV | 161 | 1,6% | 127 | 1,3% | 0,78 | 0,62-0,99 | 291 | 0,3% | |
| Hemorragia mayor | 569 | 5,7% | 417 | 4,1% | 0,72 | 0,64-0,82 | 65 | 1,5% | |
| Muerte, IAM, Isquemia refractaria o hemorragia mayor | 1698 | 16,9% | 1493 | 14,8% | 0,86 | 0,81-0,93 | 48 | 2,1% | |
| Muerte, IAM o ACV | 1234 | 12,3% | 1113 | 11,1% | 0,89 | 0,82-0,97 | 80 | 1,2% | |
| Tratamientos, complicaciones y resultados de pacientes sometidos a PCI en primeros 8 dias tras la randomización. | ||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 1) Enoxaparina | 2) Fondaparinux | |||||||
| Resultados: complicaciones | n | % | n | % | ||||
| 3104 | 3135 | Razon de riesgo | IC 95 % | NNT | RA (IF-IP) | |||
| Tto antitrombótico concomitante | ||||||||
| Heparina no fraccionada | 1724 | 55,5% | 651 | 20,8% | ||||
| Inhibidor Glicoproteina IIb/IIIa | 1273 | 41,0% | 1308 | 41,7% | ||||
| Tienopiridinas | 2317 | 74,6% | 2348 | 74,9% | ||||
| Complicaciones acceso vascular | ||||||||
| Alguna complicación | 251 | 8,1% | 103 | 3,3% | 0,41 | 0,33-0,51 | 21 | 4,8% |
| Pseudoaneurisma | 49 | 1,6% | 31 | 1,0% | 0,63 | 0,40-0,98 | 170 | 0,6% |
| Hematoma extenso | 138 | 4,4% | 50 | 1,6% | 0,36 | 0,26-0,49 | 35 | 2,9% |
| Complicación coronaria relacionada con PCI | ||||||||
| Alguna complicación | 268 | 8,6% | 299 | 9,5% | 1,11 | 0,94-1,29 | 110,69 | -0,9% |
| Oclusión, trombo con reducción flujo o no-reflow | 161 | 5,2% | 188 | 6,0% | 1,16 | 0,94-1,42 | 123,46 | -0,8% |
| Trombosis relacionada con catéter sin complicaciones clínicas | 3 | 0,1% | 9 | 0,3% | 2,99 | 0,81-11,04 | 525,12 | -0,2% |
| Todas trombosis relacionadas con catéter | 8 | 0,3% | 29 | 0,9% | 3,59 | 1,64-7,84 | 149,86 | -0,7% |
| Eventos clínicos a los 9 días | ||||||||
| Muerte | 38 | 1,2% | 37 | 1,2% | 0,96 | 0,62-1,51 | 0,0% | |
| IAM | 154 | 5,0% | 161 | 5,1% | 1,04 | 0,84-1,28 | 573,97 | -0,2% |
| ACV | 13 | 0,4% | 13 | 0,4% | 0,99 | 0,46-2,13 | 0,0% | |
| Hemorragia mayor | 158 | 5,1% | 72 | 2,3% | 0,45 | 0,34-0,59 | 35,80 | 2,8% |
| Muerte, IAM, o ACV | 190 | 6,1% | 198 | 6,3% | 1,03 | 0,87-1,25 | 513,73 | -0,2% |
| Muerte, IAM, ACV o hemorragia mayor | 321 | 10,3% | 255 | 8,1% | 0,79 | 0,67-0,92 | 45,30 | 2,2% |
| Cualquier complicación relacionada con el procedimiento, hemorragia mayor, muerte, IAM o ACV a los 9 días | 638 | 20,6% | 521 | 16,6% | 0,81 | 0,73-0,90 | 25,41 | 3,9% |
| Eventos clínicos a los 30 días | ||||||||
| Muerte | 65 | 2,1% | 62 | 2,0% | 0,94 | 0,67-1,33 | 859,10 | 0,1% |
| IAM | 169 | 5,4% | 179 | 5,7% | 1,05 | 0,86-1,29 | 377,16 | -0,3% |
| ACV | 22 | 0,7% | 18 | 0,6% | 0,81 | 0,44-1,51 | 742,94 | 0,1% |
| Hemorragia mayor | 169 | 5,4% | 87 | 2,8% | 0,51 | 0,40-0,66 | 37,46 | 2,7% |
| Muerte,IAM o ACV | 228 | 7,3% | 231 | 7,4% | 1 | 0,84-1,20 | 4336,47 | 0,0% |
| Muerte,IAM,ACV o hemorragia mayor | 364 | 11,7% | 297 | 9,5% | 0,81 | 0,70-0,93 | 44,38 | 2,3% |
Discusión
Este estudio presenta tres hallazgos importantes: 1) Fondaparinux a dosis de 2,5 mg/dl es estadísticamente no inferior a enoxaparina con respecto al objetivo primario de muerte, IAM e isquemia refractaria a 9 días; 2) Fondaparinux reduce sustancialmente las complicaciones hemorragicas en comparación con Enoxaparina y 3) esta reducción de complicaciones hemorrágicas se asocia con una menor mortalidad y morbilidad a los 30 días y 180 días.
La hemorragia se asocia un aumento del riesgo de muerte a largo plazo y la reducción de la incidencia de hemoragia con Fondaparinux puede haber contribuido a una menor mortalidad a largo plazo. La reducción de la hemorragia con Fondaparinux fue observado en todos los subgrupos analizados. Además, hubo una incidencia significativamente menor de ACV con Fondaparinux. No están claras las razones por las que hay un aumento de hemorragias con enoxaparina (mecanismo intrinseco, dosis demasiado altas,...), ni un incremento de morbi-mortalidad asociadas a las hemorragias (rebote de eventos isquemicos por activacion de factores de la coagulación, interrupción de terapia antitrombotica, hipotension, transfusiones,...).
En resumen, Fondaparinux a dosis de 2,5 mg/dia es una alternativa a enoxaparina como anticoagulante en pacientes con SCASEST, ya que es similar en la prevención de eventos isquémicos a corto plazo y se asocia a menos hemorragias lo que se traduce en una menor morbimortalidad a largo plazo.
Dr. Diego Pérez Díez
Dr. Jose Manuel Vázquez Rodríguez
Servicio de Cardiología. Complejo Hospitalario Universitario Juan Canalejo. A Coruña
Ultima revisión: 27/03/2006
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