ACCORD

07 Ene 2009 12:00
Categoría padre: Contenidos Generales

ACCORD
Importancia	Es el primer ensayo clínico específicamente diseñado para valorar si un control exhaustivo de la glucemia, buscando un nivel normal de hemoglobina glicosilada (HbA1c inferior al 6 %), es una estrategia superior a un tratamiento standard que persiga un nivel de HbA1c entre 7 y 7,9 %, en pacientes de edad media o avanzada, con diabetes mellitus tipo 2 y enfermedad cardiovascular establecida o presencia de otros factores de riesgo cardiovascular.
Propósito	Los pacientes con diabetes mellitus (DM) tipo 2 presentan un riesgo aumentado de problemas cardiovasculares, ceguera, insuficiencia renal, fracturas, amputación, depresión y deterioro cognitivo. En estudios epidemiológicos prospectivos, la incidencia de estas complicaciones se ha visto directamente relacionada con el grado de diabetes medido mediante la glucemia o el nivel de HbA1c que es una medida del nivel medio de glucosa plasmática en los 2 o 3 últimos meses. Así el aumento del 1 % en el nivel de HbA1c se ha asociado con el incremento del 18 % en el riesgo de eventos cardiovasculares, un 14 % en el riesgo de muerte y un 37 % en el riesgo de retinopatía o insuficiencia renal. Esta relación gradual sirve de base para suponer que la disminución del nivel de HbA1c se acompañará de la disminución de complicaciones. Esta hipótesis ha sido sustentada por los hallazgos de algunos ensayos clínicos previos pero no por todos, sin embargo nunca ha sido probada en un ensayo clínico diseñado específicamente y centrado en los problemas cardiovasculares. Aún así, y a pesar de la escasa evidencia, las guías clínicas recomiendan perseguir niveles normales de glucemia y HbA1c en grupos seleccionados de DM tipo 2. Este estudio compara una estrategia de tratamiento intensivo con una HbA1c objetivo < 6% frente a otra que persiga un HbA1c de 7-7,9 %.
Tipo	Ensayo clínico randomizado, abierto, multicéntrico, realizado en 77 centros de Estados Unidos y Canadá, con diseño factorial doble 2 x 2. (Paralelamente al estudio sobre el control estricto de la glucemia, se asignaba a los pacientes a un grupo de control estricto de TA vs grupo control estándar, y por otra parte se les asignaba a tratamiento con fenofibrato vs placebo. Estos estudios sobre control intensivo de presión arterial y dislipemia en diabéticos, continúan en marcha y sus resultados permanecen enmascarados).
Población	Pacientes diabéticos de tipo 2 con HbA1c mayor o igual a 7,5% y edad comprendida entre 40 y 79 años con historia clínica de enfermedad cardiovascular previa, o entre 55 y 79 años con evidencia anatómica de aterosclerosis significativa, albuminuria, hipertrofia ventricular izquierda, o al menos dos FRCV adicionales (HTA, dislipemia, tabaquismo u obesidad).
Exclusiones	Historia de hipoglucemia severa reciente o frecuentes, incapacidad para autocontrol domiciliario de la glucemia o para la inyección de insulina, IMC > 45, creatinina sérica > 1,5 mg/dl u otras enfermedades graves, tales como: evento o procedimiento CV o ingreso por angina inestable en los últimos 3 meses; Situación actual de IC descompensada o clase funcional NYHA III o IV en algún momento o FEVI < 25%; Dolencia que limite la expectativa de vida a menos de 3 años, o neoplasia maligna en los pasados 2 años...
Definiciones	Muerte cardiovascular: muerte por infarto, insuficiencia cardíaca, arritmia documentada, muerte tras procediendo cardiovascular invasivo, ACV, muerte inesperada de causa presumiblemente isquémica o de otra causa vascular (TEP, rotura de aneurisma de aorta abdominal...). Infarto de miocardio: Síndrome clínico compatible asociado a elevación de marcadores de daño miocárdico. IAM Q, se define como aquel en el que se desarrollan nuevas ondas Q significativas. Se habla de IAM silente cuando se detectan ondas Q significativas en una revisión no presentes en ECG previos. ACV: Focalidad neurológica de mas de 24 horas de evolución, asociada a evidencia de isquemia o hemorragia cerebral en TAC, RNM o autopsia.
Tratamiento en estudio	Grupo de terapia intensiva: En el que se establecía una estrategia de tratamiento hipoglucemiante con el objetivo de alcanzar niveles de hemoglobina glicada por debajo de 6%. Grupo de terapia convencional: En este grupo el objetivo era alcanzar o mantener niveles de HbA1c entre 7,0% y 7,9%. Los investigadores tenían libertad para individualizar de forma flexible el tratamiento de cada paciente, con el objetivo de alcanzar los niveles de HA1c correspondientes al grupo en el que había sido randomizado dicho paciente. Se les proporcionó información referente a dieta, estilo de vida, control de glucemia, medicación antidiabética, asi como guias de práctica clínica para el manejo de la DM. En cuanto a los hipoglucemiantes existía libertad para administrar cualquier farmaco comercializado. Se les proporcionó un formulario revisado de antidiabéticos orales e insulinas.
Objetivo primario	Resultado combinado de muerte cardiovascular, infarto de miocardio no fatal y ACV no fatal.
Objetivos secundarios	Combinado del objetivo primario mas cualquier tipo de revascularización y hospitalización por insuficiencia cardíaca; mortalidad total; mortalidad cardiovascular; síndrome coronario agudo, especialmente eventos fatales, IAM no fatal y angina inestable; ACV (combinado de fatal y no fatal); mortalidad u hospitalización por insuficiencia cardíaca; resultado combinado de progresión de retinopatía diabética (mas de tres estadios de la escala ETDRS), fotocoagulación o vitrectomía por retinopatía diabética; resultado combinado de insuficiencia renal fatal y no fatal, fotocoagulación o vitrectomía por retinopatía diabética; Eventos relacionados con calidad de vida y coste-efectividad.
Análisis	Por intención de tratar. Seguimiento: media 3,5 años, mediana 3,4 años. Suspendido prematuramente debido a los resultados.
Financiación	National Heart, Lung and Blood Institute (NHLBI).
CARACTERÍSTICAS BASALES
Grupos	1) TERAPIA INTENSIVA		2) TERAPIA ESTÁNDAR
	n	%	n	%
n	5 128		5 123
Sexo (femenino)	1 985	38,7 %	1 967	38,4 %
Evento cardiovascular previo	1 826	35,6 %	1 783	34,8 %
Episodio previo de ICC	251	4,9 %	246	4,8 %
Raza o Grupo étnico
Blanco	3 302	64,4 %	3 304	64,5 %
Negro	1 010	19,7 %	968	18,9 %
Hispano	359	7,0 %	379	7,4 %
Nivel de educación
Primaria o inferior	805	15,7 %	717	14,0 %
Secundaria	1 338	26,1 %	1 368	26,7 %
Estudios universitarios no completados	1 677	32,7 %	1 685	32,9 %
Licenciado o superior	1 308	25,5 %	1 353	26,4 %
Tabaco
Fumador activo	733	14,3 %	702	13,7 %
Exfumador	2 277	44,4 %	2 254	44,0 %
No fumador	2 118	41,3 %	2 167	42,3 %
Medicación
Insulina	1 749	34,1 %	1 829	35,7 %
Metformina	3 061	59,7 %	3 074	60,0 %
Sulfonilurea	2 605	50,8 %	2 531	49,4 %
Tiazolidinodiona	1 000	19,5 %	984	19,2 %
Antihipertensivo de cualquier tipo	4 354	84,9 %	4 406	86,0 %
IECA	2 718	53,0 %	2 715	53,0 %
AAS	2 810	54,8 %	2 772	54,1 %
Beta-bloqueante	1 472	28,7 %	1 532	29,9 %
Tiazida	1 359	26,5 %	1 353	26,4 %
Estatina	3 164	61,7 %	3 197	62,4 %
	Media	DS	Media	DS
Edad (años)	62,2	6,8	62,2	6,8
Evolución de la DM (años) -Mediana-	10		10
Peso (kg)	93,5	18,7	93,6	18,7
Índice de masa corporal (kg/m2)	32,2	5,5	32,2	5,5
Circunferencia de la cintura (cm)	106,8	14,3	106,8	13,8
Hemoglobina glicada (%)	8,3	1,1	8,3	1,1
Hemoglobina glicada (%) -Mediana-	8,1		8,1
PA sistólica (mm Hg)	136,2	17,0	136,5	17,2
PA diastólica (mm Hg)	74,8	10,6	75,0	10,7
Glucemia en ayunas (mg/dl)	174,9	56,0	175,7	56,5
Colesterol (mg/dl)
Total	183,3	42,1	183,3	41,6
LDL	104,9	34,0	104,9	33,8
HDL
Mujeres	47,2	13,0	46,9	12,2
Hombres	38,4	9,5	38,8	9,8
Triglicéridos (mg/dl) -Mediana-	156		154
Potasio (mg/dl)	4,5	0,4	4,5	0,7
Creatinina sérica (mg/dl)	0,9	0,2	0,9	0,2
FÁRMACOS EMPLEADOS PARA CONTROL DE LA GLUCEMIA
Grupos	1) TERAPIA INTENSIVA			2) TERAPIA ESTÁNDAR
	n	%	personas/año	n	%	personas/año
n	5 128			5 123
Metformina	4 856	94,7 %	14 444	4 452	86,9 %	12 693
Estimulantes de secreción de Insulina	4 443	86,6 %	12 021	3 779	73,8 %	10 059
Glimepirida	4 010	78,2 %	9 142	3 465	67,6 %	8 955
Repaglinida	2 574	50,2 %	4 447	908	17,7 %	1 293
Tiazolidinodionas	4 702	91,7 %	12 844	2 986	58,3 %	6 719
Rosiglitazona	4 677	91,2 %	12 639	2 946	57,5 %	6 563
Inhibidor de la ﾱ-glucosidasa	1 191	23,2 %	941	262	5,1 %	200
Incretina	911	17,8 %	566	251	4,9 %	175
Exenatide	622	12,1 %	415	204	4,0 %	155
Insulina	3 965	77,3 %	11 902	2 837	55,4 %	7 842
Bolos de Insulina	2 834	55,3 %	6 806	1 794	35,0 %	4 336
Combinaciones de clases de Fármacos
Nº de clases sin Insulina
1 ó 2	2 798	54,6 %	2 011	3 224	62,9 %	6 612
3	3 030	59,1 %	3 681	1 681	32,8 %	2 545
4 ó 5	539	10,5 %	332	109	2,1 %	67
Nº de clases con insulina
0	916	17,9 %	829	892	17,4 %	1 495
1 ó 2	3 311	64,6 %	6 603	2 375	46,4 %	5 284
3	2 668	52,0 %	4 126	834	16,3 %	1 027
4 ó 5	526	10,3 %	344	64	1,2 %	36
EFECTOS ADVERSOS, CONSUMO DE TABACO, DETERMINACIONES CLÍNICAS Y USO DE FÁRMACOS NO ANTIDIABÉTICOS TRAS RANDOMIZACION
Grupos	1) TERAPIA INTENSIVA		2) TERAPIA ESTÁNDAR
	n	%	n	%	p
n	5 479		5 438
Efectos adversos
Hipoglucemia
Precisando asistencia medica	538	10,5 %	179	3,5 %	<0,001
Precisando cualquier asistencia	830	16,2 %	261	5,1 %	<0,001
Insuficiencia Cardiaca fatal o no fatal	152	3,0 %	124	2,4 %	0,10
Accidente de trafico siendo el paciente el conductor	9/5033	0,2 %	14/5036	0,3 %	0,40
Cualquier efecto adverso serio no hipoglucemico	113	2,2 %	82	1,6 %	0,03
Retención de líquidos	3541/5053	70,1 %	3378/5054	66,8 %	<0,001
Consumo de tabaco
Fumador activo (últimos 30 días)	505	9,8 %	508	9,9 %
Exfumador	2 524	49,2 %	2 467	48,2 %
No fumador	2 093	40,9 %	2 143	41,8 %
Perdida de datos
Uso de fármacos no antidiabéticos
Antihipertensivo	4664/5127	91,0 %	4714/5123	92,0 %	0,06
IECA	3512/5038	69,7 %	3621/5037	71,9 %	0,02
AAS	3736/4950	75,5 %	3753/4970	75,5 %	0,98
Betabloqueante	2395/5038	47,5 %	2450/5037	48,6 %	0,27
Estatina	4432/5039	88,0 %	4425/5054	87,6 %	0,54
Determinaciones clínicas y de laboratorio
Aumento de peso (>10 kg con respecto al basal)	1399/5036	27,8 %	713/5042	14,1 %	<0,001
ALT(GPT) > 3 veces ULN	51/5065	1,0 %	77/5061	1,5 %	0,02
	Media	DS	Media	DS
Colesterol LDL (mg/dl)	90,8	33,5	90,6	34,0	0,74
PA sistólica (mm Hg)	126,4	16,7	127,4	17,2	0,002
PA diastólica (mm Hg)	66,9	10,5	67,7	10,6	<0,001
A los 4 meses de la randomización la hemoglobina glicada media del grupo de tratamiento intensivo era de 6,7% y en el grupo de estándar de 7,5%. Niveles medios estables de 6,4% y 7,5%, respectivamente, fueron alcanzados en los dos grupos, después de un año de randomización y se mantuvieron a lo largo de todo el seguimiento. Para alcanzar estos niveles fue preciso la utilización en mayor medida de antidiabéticos de cualquiera de las clases en el grupo de tratamiento intensivo. En comparación con el grupo estándar, en el grupo de tratamiento intensivo hubo una significativa mayor incidencia de hipoglucemias, aumento de peso y retención de líquidos. Un menor numero de pacientes del grupo de tratamiento intensivo recibieron IECAs, sin embargo, sus cifras de presión arterial fueron significativamente menores.
C
RESULTADOS
Grupos	1) TERAPIA INTENSIVA			2) TERAPIA ESTÁNDAR
	n	%	%/año	n	%	%/año	HR	IC 95 %	p	NNT/D (1/(%F-%P)	RA (IF-IP)
n	5 128			5 123
Objetivo primario
IAM no fatal o ACV no fatal o Muerte CV	352	6,9 %	2,11 %	371	7,2 %	2,29 %	0,9	(0,78-1,04)	0,16	333	-0,3 %
Objetivos secundarios
Muerte de cualquier causa	257	5,0 %	1,41 %	203	4,0 %	1,14 %	1,22	(1.01-1,46)	0,04	100	1,0 %
Muerte CV	135	2,6 %	0,79 %	94	1,8 %	0,56 %	1,35	(1,04-1,76)	0,02	125	0,8 %
IAM no fatal	186	3,6 %	1,11 %	235	4,6 %	1,45 %	0,76	(0,62-0,92)	0,004	100	-1,0 %
ACV no fatal	67	1,3 %	0,39 %	61	1,2 %	0,37 %	1,06	(0,75-1,50)	0,74	1 000	0,1 %
ICC fatal o no fatal	152	3,0 %	0,90 %	124	2,4 %	0,75 %	1,18	(0,93-1,49)	0,17	167	0,6 %
Causas de Muerte
Cualquiera	257	5,0 %	1,41 %	203	4,0 %	1,14 %	1,22	(1,01-1,46)	0,04	100	1,0 %
Enfermedad CV no esperada o presumible	86	1,7 %		67	1,3 %
IAM fatal	19	0,4 %		13	0,3 %
ICC fatal	23	0,4 %		16	0,3 %
Procedimiento fatal por enfermedad CV	10	0,2 %		3	0,1 %
Procedimiento fatal por enfermedad no CV	1	<0,1%		3	0,1 %
Arritmia fatal	4	0,1 %		10	0,2 %
ACV fatal	9	0,2 %		11	0,2 %
Otra enfermedad CV	8	0,2 %		10	0,2 %
Cáncer	65	1,3 %		63	1,2 %
Enfermedad no CV ni carcer	50	1,0 %		35	0,7 %
Indeterminada	1	0,1 %		11	0,2 %
El hallazgo de una exceso de mortalidad por cualquier causa en el grupo de tratamiento intensivo obligó a suspender esta estrategia terapéutica tras una media de 3,5 años de seguimiento.
Discusión
Después de una media de seguimiento de 3,5 años, y tras alcanzar una media de HbA1c de 6,4% en el grupo de terapia intensiva y 7,5% en el grupo de tratamiento estándar, no hubo diferencias significativas en el resultado combinado de muerte cardiovascular, IAM y ACV. En el grupo intensivo la mortalidad de causa cardiovascular fue mayor (p=0.02), con una menor incidencia de infarto de miocardio (p=0.004) y sin diferencias en cuanto al riesgo de ACV. La mortalidad por cualquier causa fue significativamente mayor en el grupo de tratamiento intensivo (HR 1.22 p=0.04).
Los análisis preliminares aplicados hasta el momento, no han conseguido encontrar una explicación clara a este exceso de mortalidad. Entre los posibles responsables estarían, los diferentes niveles de HbA1c alcanzados en los dos grupos, la magnitud de la reducción de los niveles de HbA1c, la velocidad con la que se reducen dichos niveles, los cambios en los regímenes terapéuticos utilizados, la incidencia de hipoglucemias, los posibles efectos adversos debidos a interacciones no detectadas de los diferentes tipos de drogas utilizadas a altas dosis... En definitiva, este estudio identifica el perjuicio previamente desconocido de la terapia intensiva para control de la glucemia, en pacientes de alto riesgo con diabetes mellitus y elevados niveles de HbA1c. Este efecto adverso podría ser debido tanto, al abordaje terapéutico utilizado para alcanzar los niveles de HbA1 cercanos a la normalidad, o bien a los propios niveles alcanzados.
Por otra parte los análisis sugieren también la posibilidad de que ciertos subgrupos podrían beneficiarse de la estrategia intensiva. Los pacientes sin enfermedad cardiovascular y con una HbA1c< 8% previa a la randomización presentan menor incidencia de eventos cardiovasculares fatales y no fatales. En todo caso se precisan nuevos estudios prospectivos para aclarar todos estos hallazgos.
Dr. Oscar Prada Delgado Ultima revisión: 11/12/2008
Dr. Jose Manuel Vázquez Rodríguez.
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