Pravastatina en pacientes con infarto de miocardio previo y niveles medios de colesterol
| CARE. N Engl J Med 1996;335:1001-9 |
| Importancia |
El estudio CARE (The Cholesterol and Recurrent Events) intenta demostrar que el beneficio obtenido mediante hipolipemiantes se extiende a la población con enfermedad coronaria que presenta niveles de LDL colesterol plasmáticos en el rango medio, empleando para ello el tto con pravastatina. |
| Propósito |
Ensayos clínicos previos han demostrado que la reducción en los niveles de colesterol (C) en pacientes hipercolesterolemicos reduce el número de eventos coronarios, sin embargo la reducción en pacientes con enfermedad coronaria y cuyo colesterol plasmático se sitúa en los niveles medios, no está tan clara. La relación entre C plasmático y los eventos coronarios parece ser más fuerte si los niveles son elevados. La angiografía en diversos ensayos clínicos demuestra que la reducción de niveles de C plasmático enlentece la progresión y promueve la regresión de aterosclerosis coronaria. Ensayos clínicos han demostrado que la reducción de LDL-Colesterol previene tanto el 1er evento coronario como las recurrencias. Pese a ello, no está claro si mediante una terapia que reduzca los niveles de colesterol se pueden prevenir los eventos coronarios en pacientes con niveles medios de colesterol plasmático. Esta cuestión es importante dado que la mayoría población con patología coronaria, al igual que la población general, presenta cifras medias de colesterol. |
| Tipo |
Estudio de grupos paralelos, randomizados, multicéntricos ( 80 centros: 13 de Canadá y 80 de EEUU ) y doble ciego. La inclusión de pacientes tuvo lugar desde el 4 de Dic de 1989 al 31 de Dic de 1991. |
| Población |
Pacientes con edades comprendidas entre los 21 y los 75 años, varones ó mujeres postmenopáusicas; con IAM en los 3-20 meses previos a la randomización. Se exigía [Colesterol]plasm<240 mg/dL; [LDL-Colesterol]plasm entre 115-174 mg/dL; [Triglicéridos]plasm<350 mg/dL; [glucosa]plasm>220 mg/dL; FE>25%; sin datos clínicos de fallo cardíaco congestivo. |
| Definición |
Se define infarto agudo de miocardio como síntomatología típica con elevación sérica de los niveles de CPK. |
| Tratamiento en estudio |
Grupo 1: Placebo. Grupo 2: 40 mg. diarios de pravastatina. Los niveles basales de lípidos en plasma, así como controles posteriores, eran medidos por un laboratorio central. Se midieron en 2 ó 3 ocasiones transcurridas, al menos, 8 semanas post-IAM y al cabo de 4 semanas de iniciarse el primer eslabón del tratamiento propuesto por el National Cholesterol Education Program (NCEP, Dieta tipo 1). Si los niveles de LDL-Colesterol eran > ó = 175 mg/dL se intensifica el consejo dietético (NCEP, dieta tipo 2) y se prescribe colestiramina con una dosis diaria entre 8 - 16 gr. Para mantener el enmascaramiento se recomendó el mismo consejo dietético y dosis de colesteramina a pacientes en el otro grupo de tratamiento de la misma edad y sexo y con LDL en el decil mas alto. Si el paciente persistía con colesterol LDL elevado se envió a su médico para tratamiento. |
| Tratamiento común |
Tras la randomización los pacientes continuaron tomando la medicación que tenían, prescrita previamente, por su patología de base (cardíaca u otra). |
| Objetivo primario |
Muerte por enfermedad coronaria (IAM fatal, MS, muerte durante una intervención coronaria, muerte por otras causas coronarias) ó IAM (confirmado por elevación de CPK). |
| Análisis |
Por intención de tratar. La mediana de la duración del seguimiento fue de 5 años (4,0-6,2); siendo la ultima visita del seguimiento del 1 de enero al 14 de febrero de 1996. |
| Financiación |
Instituto de Investigación de Bristol Myers Squibb. |
| Grupos |
1) PLACEBO |
2) PRAVASTATINA |
|
n |
% |
n |
% |
| n |
2078 |
|
2081 |
|
| CARACTERÍSTICAS BASALES |
| Características de los pacientes |
| Sexo varón |
1787 |
86,0% |
1790 |
86,0% |
| Sexo mujer |
291 |
14,0% |
291 |
14,0% |
| Raza blanca |
1912 |
92,0% |
1935 |
93,0% |
| Otra raza |
166 |
8,0% |
146 |
7,0% |
| Procedencia EEUU |
1371 |
66,0% |
1373 |
66,0% |
| Procedencia Canadá |
707 |
34,0% |
708 |
34,0% |
| Factores de riesgo CV |
| HTA |
894 |
43,0% |
874 |
42,0% |
| Hábito tabáquico activo |
436 |
21,0% |
437 |
21,0% |
| Diabetes Mellitus |
312 |
15,0% |
291 |
14,0% |
| Grupos |
1) PLACEBO |
2) PRAVASTATINA |
|
n |
% |
n |
% |
| n |
2078 |
|
2081 |
|
| Estado cardio-vascular |
| Tipo de IAM |
| a. IAM transmural |
1268 |
61,0% |
1269 |
61,0% |
| b. IAM no Q |
790 |
38,0% |
791 |
38,0% |
| Angina de pecho |
416 |
20,0% |
437 |
21,0% |
| Fallo cardíaco congestivo |
83 |
4,0% |
83 |
4,0% |
| Qx de revascularización coronaria |
582 |
28,0% |
541 |
26,0% |
| PTCA |
665 |
32,0% |
708 |
34,0% |
| PTCA ó CABG |
1122 |
54,0% |
1124 |
54,0% |
| Trombolisis |
831 |
40,0% |
874 |
42,0% |
| Grupos |
1)PLACEBO |
2) PRAVASTATINA |
|
n |
% |
n |
% |
| n |
2078 |
|
2081 |
|
| Tratamiento médico |
| AAS |
1725 |
83,0% |
1727 |
83,0% |
| Beta-bloqueantes |
810 |
39,0% |
853 |
41,0% |
| Nitratos |
686 |
33,0% |
666 |
32,0% |
| Antagonistas del calcio |
790 |
38,0% |
832 |
40,0% |
| Diuréticos |
229 |
11,0% |
229 |
11,0% |
| Insulina |
54 |
2,6% |
50 |
2,4% |
| Antidiabéticos orales |
145 |
7,0% |
104 |
5,0% |
| Estrógenos |
214 |
10,3% |
175 |
8,4% |
| IECAs |
291 |
14,0% |
312 |
15,0% |
| Tto en estudio en la última visita |
1787 |
86,0% |
1956 |
94,0% |
| Colestiramina en la ultima visita |
125 |
6,0% |
125 |
6,0% |
| Tto hipolipemiante por su médico |
166 |
8,0% |
42 |
2,0% |
| Grupos |
1) PLACEBO |
2) PRAVASTATINA |
| n |
2078 |
2081 |
|
media (DS) |
media (DS) |
| Edad |
59 (9) |
59 (9) |
| Perfil lipídico: |
| 1. Colesterol (mg/dL) |
| Total |
209 (17) |
209 (17) |
| VLDL |
27 (16) |
27 (16) |
| LDL |
139 (15) |
139 (15) |
| HDL |
39 (9) |
39 (9) |
| 2. Triglicéridos (mg/dL) |
155 (61) |
156 (61) |
| PA sistólica |
129 (18) |
129 (18) |
| PA diastólica (mmHg) |
79 (10) |
79 (10) |
| Índice de masa corporal (Kg/m2) |
28 (4) |
28 (4) |
| FEVI (%) |
53 (12) |
53 (12) |
| Tiempo IAM - randomización (meses) |
10 (5) |
10 (5) |
Resultados
El tratamiento con Pravastatina consiguió una reducción de C-LDL del 32 %, que se mantuvo en unos niveles medios de 97-98 mg/dl durante los 5 años de seguimiento. Con respecto al placebo, la Pravastatina redujo el C-LDL en un 28 %, el C en un 20 %, aumentó el C-HDL en un 5 % y redujo los niveles de triglicéridos en un 14 % (p< 0.05 para todas las comparaciones).
| Grupos |
1) PLACEBO |
2) PRAVASTATINA |
|
|
|
|
|
| n |
2078 |
2081 |
|
|
|
|
|
| Resultados |
n |
% |
n |
% |
p |
NNT (1/(%F-%P) |
RA (IF-IP) |
RR |
RRR (IF-IP/IP) |
| Objetivo primario |
274 |
13,2% |
212 |
10,2% |
0,003 |
33 |
-3,0% |
0,77 |
-22,7% |
| Mortalidad x enf coronaria |
119 |
5,7% |
96 |
4,6% |
0,1 |
90 |
-1,1% |
0,81 |
-19,4% |
| IAM no fatal |
173 |
8,3% |
135 |
6,5% |
0,02 |
54 |
-1,8% |
0,78 |
-22,1% |
| Muerte por IAM |
38 |
1,8% |
24 |
1,2% |
0,07 |
148 |
-0,7% |
0,63 |
-36,9% |
| IAM (mortal + no mortal) |
207 |
10,0% |
157 |
7,5% |
0,006 |
41 |
-2,4% |
0,76 |
-24,3% |
| IAM clínico (no mortal) |
231 |
11,1% |
182 |
8,7% |
0,01 |
42 |
-2,4% |
0,79 |
-21,3% |
| Muerte global |
196 |
9,4% |
180 |
8,6% |
0,37 |
128 |
-0,8% |
0,92 |
-8,3% |
| Muerte no coronaria |
75 |
3,6% |
84 |
4,0% |
NS |
234 |
0,4% |
1,12 |
11,8% |
| Muerte CV (no coronaria) |
11 |
0,5% |
16 |
0,8% |
NS |
418 |
0,2% |
1,45 |
45,2% |
| Muerte por cancer |
45 |
2,2% |
49 |
2,4% |
NS |
529 |
0,2% |
1,09 |
8,7% |
| Muerte violenta |
4 |
0,2% |
8 |
0,4% |
NS |
521 |
0,2% |
2,00 |
99,7% |
| Otras causas de muerte |
15 |
0,7% |
11 |
0,5% |
NS |
517 |
-0,2% |
0,73 |
-26,8% |
| Grupos |
1) PLACEBO |
2) PRAVASTATINA |
|
|
|
|
|
| n |
2078 |
2081 |
|
|
|
|
|
|
n |
% |
n |
% |
p |
NNT (1/(%F-%P) |
RA (IF-IP) |
RR |
RRR (IF-IP/IP) |
| CABG |
207 |
10,0% |
156 |
7,5% |
0,005 |
41 |
-2,5% |
0,75 |
-24,7% |
| PTCA |
219 |
10,5% |
172 |
8,3% |
0,01 |
44 |
-2,3% |
0,78 |
-21,6% |
| CABG ó PTCA |
391 |
18,8% |
294 |
14,1% |
<0,001 |
21 |
-4,7% |
0,75 |
-24,9% |
| Angina inestable |
359 |
17,3% |
317 |
15,2% |
0,07 |
49 |
-2,0% |
0,88 |
-11,8% |
| ACV |
78 |
3,8% |
54 |
2,6% |
0,03 |
86 |
-1,2% |
0,69 |
-30,9% |
| Grupos |
1) PLACEBO |
2) PRAVASTATINA |
|
| ReaccioGruposnes adversas |
| Abandono por reacc adversas |
74 |
3,6% |
45 |
2,2% |
NS |
| Elevación aminotranferasas |
73 |
3,5% |
66 |
3,2% |
NS |
| Aumento de CPK |
7 |
0,3% |
12 |
0,6% |
NS |
| Miositis |
4 |
0,2% |
0 |
0,0% |
NS |
| Cancer primario |
161 |
7,7% |
172 |
8,3% |
NS |
| Colorrectal |
21 |
1,0% |
12 |
0,6% |
NS |
| Gastrointestinal (no colorrectal) |
15 |
0,7% |
14 |
0,7% |
NS |
| Hepático |
1 |
0,0% |
0 |
0,0% |
NS |
| Linfoma/leucemia |
10 |
0,5% |
8 |
0,4% |
NS |
| Melanoma |
3 |
0,1% |
4 |
0,2% |
NS |
| Mama |
1 |
0,0% |
12 |
0,6% |
0,002 |
Análisis por subgrupos:
Incidencia de eventos coronarios mayores (muerte de origen cardíaco, IAM no fatal, CABG o ACTP) |
| Grupos |
1) PLACEBO |
2) PRAVASTATINA |
|
|
|
|
|
|
n |
% |
n |
% |
p |
NNT (1/(%F-%P) |
RA (IF-IP) |
RR |
RRR (IF-IP/IP) |
| Edad |
| Menor de 60 |
258 |
26,0% |
217 |
21,0% |
0,02 |
20 |
-5,0% |
0,81 |
-19,2% |
| Mayor ó igual 60 |
291 |
27,0% |
213 |
20,0% |
<0,001 |
14 |
-7,0% |
0,74 |
-25,9% |
| Sexo |
| Mujer |
80 |
28,0% |
461 |
16,0% |
0,001 |
8 |
-12,0% |
0,57 |
-42,9% |
| Varón |
469 |
26,0% |
384 |
21,0% |
0,001 |
20 |
-5,0% |
0,81 |
-19,2% |
| HTA |
| SÍ |
263 |
29,0% |
200 |
23,0% |
0,005 |
17 |
-6,0% |
0,79 |
-20,7% |
| No |
286 |
24,0% |
230 |
19,0% |
0,002 |
20 |
-5,0% |
0,79 |
-20,8% |
| DM |
| Sí |
112 |
37,0% |
81 |
29,0% |
0,05 |
13 |
-8,0% |
0,78 |
-21,6% |
| No |
437 |
25,0% |
349 |
19,0% |
<0,001 |
17 |
-6,0% |
0,76 |
-24,0% |
| Tabaquismo activo |
| Sí |
111 |
33,0% |
81 |
24,0% |
0,006 |
11 |
-9,0% |
0,73 |
-27,3% |
| No |
437 |
25,0% |
349 |
20,0% |
<0,001 |
20 |
-5,0% |
0,80 |
-20,0% |
| FE |
| Menor ó igual a 40% |
112 |
32,0% |
84 |
24,0% |
0,02 |
13 |
-8,0% |
0,75 |
-25,0% |
| Mayor a 40% |
436 |
25,0% |
346 |
20,0% |
<0,002 |
20 |
-5,0% |
0,80 |
-20,0% |
| CABG previa |
| Sí |
116 |
21,0% |
88 |
17,0% |
0,08 |
25 |
-4,0% |
0,81 |
-19,0% |
| No |
433 |
29,0% |
342 |
22,0% |
<0,001 |
14 |
-7,0% |
0,76 |
-24,1% |
| PTCA previa |
| Sí |
188 |
28,0% |
153 |
22,0% |
0,009 |
17 |
-6,0% |
0,79 |
-21,4% |
| No |
361 |
26,0% |
277 |
20,0% |
<0,001 |
17 |
-6,0% |
0,77 |
-23,1% |
| CABG ó PTCA previa |
| Sí |
269 |
24,0% |
218 |
19,0% |
0,006 |
20 |
-5,0% |
0,79 |
-20,8% |
| No |
280 |
29,0% |
212 |
22,0% |
0,002 |
14 |
-7,0% |
0,76 |
-24,1% |
| IAM |
| Transmural |
334 |
26,0% |
251 |
20,0% |
<0,001 |
17 |
-6,0% |
0,77 |
-23,1% |
| No Q |
215 |
27,0% |
179 |
22,0% |
0,04 |
20 |
-5,0% |
0,81 |
-18,5% |
| Colesterol Total basal |
| Menor ó igual a 209 |
260 |
25,0% |
211 |
20,0% |
0,02 |
20 |
-5,0% |
0,80 |
-20,0% |
| Mayor de 209 |
289 |
28,0% |
219 |
21,0% |
<0,001 |
14 |
-7,0% |
0,75 |
-25,0% |
| LDL Colesterol basal |
| Menor ó igual a 137 |
269 |
26,0% |
210 |
20,0% |
0,004 |
17 |
-6,0% |
0,77 |
-23,1% |
| Mayor de 137 |
280 |
27,0% |
220 |
21,0% |
0,002 |
17 |
-6,0% |
0,78 |
-22,2% |
| LDL Colesterol basal |
| <125 |
93 |
21,0% |
89 |
22,0% |
0,85 |
100 |
1,0% |
1,05 |
4,8% |
| 125-150 |
311 |
27,0% |
239 |
20,0% |
<0,001 |
14 |
-7,0% |
0,74 |
-25,9% |
| >150-175 |
145 |
31,0% |
102 |
21,0% |
0,0008 |
10 |
-10,0% |
0,68 |
-32,3% |
| HDL Colesterol basal |
| Menor ó igual de 37 |
290 |
28,0% |
236 |
23,0% |
0,008 |
20 |
-5,0% |
0,82 |
-17,9% |
| Mayor de 37 |
259 |
25,0% |
194 |
19,0% |
<0,001 |
17 |
-6,0% |
0,76 |
-24,0% |
| LDL:HDL ratio basal |
| Menor ó igual de 3,7 |
251 |
24,0% |
190 |
18,0% |
0,002 |
17 |
-6,0% |
0,75 |
-25,0% |
| Mayor de 3,7 |
298 |
29,0% |
240 |
23,0% |
0,006 |
17 |
-6,0% |
0,79 |
-20,7% |
| Triglicéridos basales |
| <144 |
281 |
27,0% |
195 |
19,0% |
<0,001 |
13 |
-8,0% |
0,70 |
-29,6% |
| Mayor ó igual a 144 |
268 |
26,0% |
235 |
22,0% |
0,07 |
25 |
-4,0% |
0,85 |
-15,4% |
| Número esperado de eventos evitados al tratar con Pravastatina 1000 pacientes durante 5 años |
| Grupos |
1) Pacientes no seleccionados |
2) Pacientes con edad mayor ó igual a 60 años |
2) Mujeres |
|
n |
% |
n |
% |
n |
| Muerte por enfermedad coronaria |
11 |
|
27 |
|
10 |
| IAM clínico no mortal |
26 |
|
46 |
|
83 |
| CABG |
25 |
|
32 |
|
34 |
| ACTP |
37 |
|
20 |
|
66 |
| ACV ó AIT |
13 |
|
25 |
|
28 |
| Otros eventos cardiovasculares |
38 |
|
57 |
|
7 |
| Total de eventos cardiovasculares |
150 |
|
207 |
|
228 |
| Pacientes (se evita 1 o mas eventos) |
51 |
|
71 |
|
97 |
Discusión
Los resultados del estudio CARE muestran que la reducción de los niveles de LDL Colesterol, mediante la administración de pravastatina, de niveles medios a bajos reduce significativamente el número de recurrencias en cuanto a eventos coronarios. No se ha demostrado, sin embargo, una reducción significativa de la mortalidad. Los resultados obtenidos sugieren que pacientes con LDL en el rango de 150 a 174mg/dL tienen una reducción del riesgo del 35%. Aquellos situados en el rango medio (125 a 150mg/dL), donde se sitúa la mayor parte de los pacientes con evento coronario previo, la reducción de riesgo se sitúa en torno al 26%. Sin embargo no se observa una reducción significativa de los eventos coronarios en los pacientes con LDL basal <125. Estos resultados son congruentes con los estudios epidemiológicos y angiográficos, publicados previamente. Se sugiere que [LDL]plasm =125 mg/dL podría ser la frontera a partir de la cual comienza a tener una influencia clínica relevante.
Se ha detectado una reducción significativa en el número de ACV, por ello se considera que los niveles elevados de LDL plasmáticos constituyen un factor tratable para lograr disminuír los eventos cardiovasculares derivados de la aterosclerosis. No se ha detectado un incremento significativo del nº de casos de neoplasias en relación con el tto con pravastatina. El aumento de casos de cancer de mama se atribuye a un hallazgo casual (de hecho, eran esperables 5 casos en el grupo placebo). El estudio CARE destaca la importancia del tto hipolipemiante en pacientes con niveles de Colesterol total <240mg/dL e historia de IAM previo, dado que se reduce significativamente el riesgo de nuevos eventos coronarios.
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