VALIANT

28 May 2008 03:40
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Valsartán y la combinación Valsartán - Captopril frente a Captopril solo en pacientes con insuficiencia cardíaca o disfunción sistólica post-infarto

VALIANT. N Engl J Med 2003;349:1893-906.
Propósito	El beneficio de los Inhibidores de la ECA en pacientes que han sufrido un IAM, ha sido bien documentado. Este efecto es mas intenso en los pacientes con disfunción sistólica izquierda. Los antagonistas del receptor de la angiotensina II (ARA II) son una alternativa a los IECA en el bloqueo del sistema renina-angiotensina. Este bloqueo podría ser aún mas eficaz porque la inhibición de la ECA no suprime totalmente síntesis de angiotensina II, al existir otras vías enzimáticas capaces de producirla. Los ARA II bloquean los receptores AT1 de la angiotensina, mientras que le permiten actuar sobre otros receptores con un posible efecto beneficioso en la función y estructura cardíaca. Parte de los efectos favorables de la ECA podrían ser debidos a un aumento en los niveles de bradicinina, de modo que la asociación de IECA y ARA II podría ser la estrategia mas efectiva. Este estudio somete a prueba la hipótesis de que el tratamiento con Valsartán (ARA II), solo o asociado a Captopril (IECA), resulta en una mejor superviviencia que el Captopril solo, en pacientes con insuficiencia cardíaca o disfunción sistólica despues de haber sufrido un IAM.
Tipo	Es un estudio prospectivo, multicentrico (931 hospitales en 24 paises), con asignamiento aleatorizado y doble ciego.
Población	Pacientes mayores de 18 años que han sufrido un IAM entre 12 horas y 10 días antes, complicado con insuficiencia cardíaca (signos clínicos o radiológicos), evidencia de disfunción sistólica de ventrículo izquierdo (FEVI < 35 % en ecocardiografía o angiografía y < 40 % en una ventriculografía isotópica) o ambos.
Exclusiones	Pacientes con presión arterial sistólica < 100 mmHg, creatinina sérica > 2,5 mg/dl, con intolerancia o contraindicación para IECA o ARA II o que los hubieran recibido en las 12 horas previas a la randomización. Tambien se excluyeron los pacientes con enfermedad valvular significativa o con alguna patología que limitara su expectativa de vida. Otros motivos de exclusión fueron: shock cardiogénico, estenosis bilateral de la arteria renal conocida o sospechada, ACV o AIT en los 3 meses previos, arritmia ventricular refractaria y potencialmente letal, angina refractaria, IAM índice de VD hemodinamicamente significativo, trasplante previo de un órgano mayor o estar en lista de espera para trasplante, mujeres con posibilidad de concebir, escasa probabilidad de adherencia al tratamiento y la ausencia de consentimiento firmado.
Definiciones	Reinfarto: Presentación clínica típica; cambios ECG (Q o QS nuevos en 2 o mas derivaciones, R nuevas en V1 y V2, BRI, cambios ST-T compatibles en 2 o mas derivaciones); aumento de enzimas (CK y CKMB aumentadas con al menos una de las dos elevada el doble del límite alto de la normalidad, CK o CKMB elevada 2 veces por encima del límite normal si alguna de las dos no se conoce y los niveles de troponina T o I son 3 veces superiores al normal, o TnI o T aumentada 5 veces el límite alto de la normalidad). IAM post-ACTP: Igual pero CK o CKMB elevada 3 veces. IAM post-cirugía: Igual pero CK o CKMB elevada 5 veces. Muerte Cardiovascular: muerte súbita, reinfarto fatal, Insuficiencia cardíaca mortal, muerte relacionada con un procedimiento cardiovascular, ACV fatal, otras muertes cardiovasculares o presumiblemente cardiovasculares. Morbilidad cardiovascular: hospitalización de emergencia o atención en urgencias por insuficiencia cardíaca, IAM, angina inestable, parada cardíaca resucitada, ACV, AIT, otras hospitalizaciones de urgencia de causa cardiovascular (en particular hipotensión y arritmias sintomáticas).
	Revascularización coronaria: percutánea o quirúrgica. Procedimientos cardiovasculares: ACTP, stent, injerto aortocoronario, trasplante cardíaco, cirugía por insuficiencia cardíaca u otros.
Tratamiento en estudio	Grupo 1) Captopril: se inició con 6,25 mg/8 hs, luego 12.5 mg, el objetivo al salir del hospital era 25 mg/8 hs y a los 3 meses 50 mg/8 hs. Grupo 2) Valsartán: 20 mg/12 hs, luego 40 mg/12 hs, el objetivo al salir del hospital era 80 mg/12 hs y a los 3 meses 160 mg/12 hs. Grupo 3) Captopril+Valsartán: 6,25 mg/8 hs de Captopril + 20 mg/12 hs de Valsartán, luego 12,5 mg/8 hs de Captopril + 20 mg/12 hs de Valsartán, el objetivo al salir del hospital era 25 mg/8 hs de Captopril + 40 mg/12 hs de Valsartán y a los 3 meses 50 mg/8 hs de Captopril + 80 mg/12 hs de Valsartán. El médico del paciente podía aumentar o disminuir la dosis según el estado clínico del paciente.
Objetivo primario	Mortalidad por todas las causas.
Objetivos secundarios	Combinado de mortalidad cardiovascular, reinfarto y hospitalización por fallo cardíaco. Síndrome coronario agudo, Morbilidad cardiovascular, Revascularización coronaria, procedimientos cardiovasculares, mortalidad de cualquier causa u hospitalización (ingresado al menos 1 noche).
Analisis	Por intencion de tratar. Seguimiento medio 24,7 meses (29226 pacientes años). Se utilizó un nivel de significación de 0,0253 de dos colas para realizar las comparaciones entre los grupos. En el análisis de no inferioridad de Valsartán frente a Captopril se estimó adecuado un umbral de 1.13 en la razón de riesgo de muerte (este umbral preserva al menos el 55 % del beneficio del IECA). Para el valorar la no inferioridad, ademas de un análisis por intención de tratar se realizó un análisis por protocolo. La valoración de seguridad y tolerancia se basó en los pacientes incluidos, que llegaron a tomar al menos una dosis de la medicación en estudio.
Financiación	Novartis Pharmaceuticals

Grupos	1) CAPTOPRIL		2) VALSARTAN		3) CAPT+VALSAR
Caracteristicas basales
	n	%	n	%	n	%
	4909		4909		4885
Sexo femenino	1536	31,3%	1544	31,5%	1490	30,5%
Raza
Blanca	4591	93,5%	4604	93,8%	4553	93,2%
Negra	145	3,0%	125	2,5%	137	2,8%
Asiática	44	0,9%	44	0,9%	53	1,1%
Otra	129	2,6%	136	2,8%	142	2,9%
Clase Killip
I	1424	29,0%	1294	26,4%	1381	28,3%
II	2346	47,8%	2401	48,9%	2329	47,7%
III	813	16,6%	874	17,8%	842	17,2%
IV	306	6,2%	313	6,4%	312	6,4%
IAM previo	1333	27,2%	1395	28,4%	1376	28,2%
Hipertensión	2690	54,8%	2732	55,7%	2700	55,3%
Diabetes	1120	22,8%	1134	23,1%	1146	23,5%
Insuficiencia cardíaca previa	714	14,5%	759	15,5%	701	14,4%
ACV previo	298	6,1%	292	5,9%	305	6,2%
Fumador	1562	31,8%	1556	31,7%	1546	31,6%
Cirugía coronaria previa	344	7,0%	355	7,2%	327	6,7%
ACTP previa	354	7,2%	376	7,7%	337	6,9%

Grupos	1) CAPTOPRIL		2) VALSARTAN		3) CAPT+VALSAR
	n	%	n	%	n	%
	4909		4909		4885
Localización IAM índice
Anterior	2796	59,3%	2765	58,7%	2831	60,3%
Inferior	1618	34,7%	1586	34,1%	1601	34,4%
Tipo IAM índice
con onda Q	3195	67,5%	3116	65,8%	3132	66,4%
Sin Q	1452	31,1%	1512	32,5%	1494	32,2%
Tratamiento Trombolítico	1718	35,0%	1741	35,5%	1711	35,0%
ACTP primaria	717	14,6%	731	14,9%	730	14,9%
ACTP no primaria	955	19,5%	1012	20,6%	949	19,4%
Tratamiento farmacológico
IECA	1888	38,5%	1936	39,4%	1993	40,8%
ARA II	67	1,4%	54	1,1%	53	1,1%
Betabloqueantes	3443	70,1%	3468	70,6%	3439	70,4%
Aspirina	4485	91,4%	4481	91,3%	4452	91,1%
Otros antiagregantes	1210	24,6%	1232	25,1%	1205	24,7%
Diureticos ahorradores de K	445	9,1%	447	9,1%	438	9,0%
Otros diureticos	2424	49,4%	2517	51,3%	2459	50,3%
Estatinas	1691	34,4%	1658	33,8%	1665	34,1%
Status vital no disponible	38	0,8%	53	1,1%	48	1,0%
Status a 1 año
Suspensión del tratamiento		16,8%		15,3%		19,0%
Pacientes con dosis objetivo		56,0%		56,0%		47,0%
IECA abierto		7,7%		7,0%		7,9%
ARA II abierto		2,9%		1,5%		3,0%

Grupos	1) CAPTOPRIL		2) VALSARTAN		3) CAPT+VALSAR
	n	%	n	%	n	%
	4909		4909		4885
	media	DE	media	DE	media	DE
Edad (años)	64,9	11,8	65,0	11,8	64,6	11,9
PAS (mmHg)	122,8	17,0	122,7	16,8	122,5	17,1
PAD (mmHg)	76,2	12,8	76,2	13,0	76,2	12,7
Frecuencia cardiaca (lpm)	76,2	12,8	76,2	13,0	76,2	12,7
FEVI (%)	35,3	10,4	35,3	10,4	35,3	10,3
Creatinina serica (mg/dl)	1,1	0,4	1,1	0,3	1,1	0,3
	mediana		mediana		mediana
Indice de masa corporal	27,14		27,34		27,24
Días desde IAM a asignación	4,9		4,8		4,9

Resultados	1) CAPTOPRIL		2) VALSARTAN
	n	%	n	%	Hazard Ratio	IC 97,5 %	NNT (1/(%F-%P)	RA (IF-IP)
	4909		4909
Mortalidad total	958	19,5%	979	19,9%	1	0,9-1,11	234	0,4%
Muerte Cardiovascular (CV)	830	16,9%	827	16,8%	0,98	0,87-1,09	1636	-0,1%
Muerte CV o IAM	1132	23,1%	1102	22,4%	0,95	0,87-1,05	164	-0,6%
Muerte CV o Insuficiencia cardiaca	1335	27,2%	1326	27,0%	0,97	0,9-1,05	545	-0,2%
Muerte CV, IAM o IC	1567	31,9%	1529	31,1%	0,95	0,88-1,03	129	-0,8%
Muerte CV, IAM, IC, PCR o ACV	1641	33,4%	1612	32,8%	0,96	0,89-1,04	169	-0,6%
Mortalidad a 1 año		13,3%		12,5%			125	-0,8%

Resultados	1) CAPTOPRIL		3) CAPT+VALSAR
	n	%	n	%	Hazard Ratio	IC 97,5 %	NNT (1/(%F-%P)	RA (IF-IP)
	4909		4885
Mortalidad total	958	19,5%	941	19,3%	0,98	0,89-1,09	397	-0,3%
Muerte Cardiovascular (CV)	830	16,9%	827	16,9%	1	0,89-1,11	4618	0,0%
Muerte CV o IAM	1132	23,1%	1096	22,4%	0,96	0,88-1,06	160	-0,6%
Muerte CV o Insuficiencia cardiaca	1335	27,2%	1331	27,2%	1	0,92-1,09	1933	0,1%
Muerte CV, IAM o IC	1567	31,9%	1518	31,1%	0,97	0,89-1,05	118	-0,8%
Muerte CV, IAM, IC, PCR o ACV	1641	33,4%	1580	32,3%	0,96	0,89-1,04	92	-1,1%
Mortalidad a 1 año		13,3%		12,3%			100	-1,0%

Con respecto a la mortalidad, valsartán mostró no ser inferior a captopril, tanto en un análisis por intención de tratar como por protocolo. En ambos casos casos el límite superior del intervalo de confianza al 97,5 % se mantuvo dentro del margen de no inferioridad previamente preespecificado. se estima que Valsartán mantiene el 99.6 % del efecto de Captopril sobre la mortalidad (IC 95 %, 60-139 %)

EFECTOS ADVERSOS (Reducción de dosis)
Resultados	1) CAPTOPRIL		2) VALSARTAN		3) CAPT+VALSAR
	n	%	n	%	n	%	p (1 vs 2)	p (1 vs 3)
	4879		4885		4862
Hipotensión	582	11,9%	739	15,1%	884	18,2%	< 0.05	< 0.05
Causas Renales	148	3,0%	239	4,9%	232	4,8%	< 0.05	< 0.05
Hiperkaliemia	43	0,9%	62	1,3%	57	1,2%	NS	NS
Tos	245	5,0%	85	1,7%	225	4,6%	< 0.05	NS
Rash	61	1,3%	32	0,7%	53	1,1%	< 0.05	NS
Alteración del gusto	31	0,6%	13	0,3%	38	0,8%	< 0.05	NS
Angioedema	22	0,5%	12	0,2%	22	0,5%	NS	NS
Cualquiera de los anteriores	1063	21,8%	1112	22,8%	1404	28,9%	NS	< 0.05
Cualquier efecto adverso	1388	28,4%	1437	29,4%	1690	34,8%	NS	< 0.05
Suspensión de tto	2098	43,0%	2103	43,1%	2342	48,2%	NS	< 0.05

EFECTOS ADVERSOS (SUSPENSIÓN DE TRATAMIENTO)
Resultados	1) CAPTOPRIL		2) VALSARTAN		3) CAPT+VALSAR
	n	%	n	%	n	%	p (1 vs 2)	p (1 vs 3)
	4879		4885		4862
Hipotensión	41	0,8%	70	1,4%	90	1,9%	< 0.05	< 0.05
Causas Renales	40	0,8%	53	1,1%	61	1,3%	NS	< 0.05
Hiperkaliemia	4	0,1%	7	0,1%	12	0,2%	NS	NS
Tos	122	2,5%	30	0,6%	101	2,1%	< 0.05	NS
Rash	39	0,8%	17	0,3%	34	0,7%	< 0.05	NS
Alteración del gusto	21	0,4%	9	0,2%	16	0,3%	< 0.05	NS
Angioedema	13	0,3%	9	0,2%	12	0,2%	NS	NS
Cualquiera de los anteriores	280	5,7%	197	4,0%	332	6,8%	< 0.05	< 0.05
Cualquier efecto adverso	375	7,7%	282	5,8%	438	9,0%	< 0.05	< 0.05
Suspensión de tto	1055	21,6%	1001	20,5%	1139	23,4%	NS	< 0.05

Discusión

En este estudio se observó que el Valsartán, a una dosis objetivo de 160 mg/12 hs, es tan efectivo como Captopril en términos de supervivencia y morbilidad cardiovascular en pacientes con insuficiencia cardíaca (IC) post-IAM. La combinación de Captopril y Valsartán no aporta beneficios sobre la supervivencia o la morbilidad cardiovascular y si incrementa la intolerancia al tratamiento. Este último resultado contrasta con estudios previos en los que la asociación de un IECA y un ARA II disminuía la incidencia de eventos cardiovasculares en pacientes con IC. La causa de estos diferentes resultados puede estar en que la población de pacientes estudiados en el VALIANT (post-IAM y no IC estable) es de mayor riesgo de muerte o reinfarto. Además en los estudios en IC, el ARA II se añadía a un régimen de tratamiento que ya contenía un IECA. Por otra parte, la dosis de IECA en los estudios de IC era decidida por el médico del paciente mientras que en el VALIANT se marcó una dosis objetivo de eficacia probada.

En el estudio OPTIMAAL (Losartán frente a Captopril en una población similar) no pudo demostrase que el Losartán no fuera inferior a Captopril y esto se atribuyó a que la dosis de Losartán fuera insuficiente. Los resultados del VALIANT apoyan esta hipótesis ya que se utilizó una dosis al menos tan efectiva como la de Captopril. La incidencia de hipotensión y problemas renales en pacientes tratados con Valsartán subraya la importancia de la monitorización meticulosa cuando se utilizan inhibidores del sistema renina-angiotensina. En definitiva, en los pacientes con insuficiencia cardíaca post-IAM, la elección entre Valsartán y Captopril dependerá de la experiencia clínica, la tolerancia al tratamiento, la seguridad, conveniencia y coste.

Dr. Jose Manuel Vázquez Rodríguez
Ultima revisión:24/11/2003

[PubMed]

Etiquetas: Ensayos Clínicos

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