SAVE

28 May 2008 03:13
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Captopril en pacientes con disfunción ventricular izquierda despues de un infarto de miocardio

SAVE. N Engl J Med 1992; 327: 669-77
Propósito	La dilatación y disfunción VI son predictores de mortalidad tras un IAM. En modelos animales se había observado que en la fase post-IAM tenía lugar un aumento en el volumen telediastólico del VI y un incremento de las presiones de llenado, dando lugar a una dilatación (remodelado) progresiva del miocardio viable residual y a un deterioro de la función ventricular. Varios estudios clínicos habían confirmado la naturaleza progresiva de la dilatación y disfunción ventricular izquierda tras un IAM, y se había señalado asimismo que la administración de un IECA (captopril) atenuaba la dilatación ventricular y el remodelado. El estudio SAVE fue diseñado sobre la evidencia de dichos estudios experimentales y clínicos para probar la hipótesis de que la administración de captopril a largo plazo a los supervivientes de un IAM que tenían disfunción ventricular izquierda pero no insuficiencia cardiaca manifiesta podría reducir la mortalidad y morbilidad asi como atenuar el deterioro de la función cardiaca
Tipo	Ensayo clínico multicéntrico (112 hospitales de USA y Canadá), doble ciego, randomizado y controlado con placebo. Los pacientes fueron incluidos entre el 27 de enero de 1987 y el 28 de enero de 1990.
Población*	Pacientes entre 21 y 80 años supervivientes a los 3 primeros días tras un IAM y reclutados antes del decimosexto día tras el evento, con disfunción ventricular izquierda (FEVI menor o igual a 40 %) sin datos clínicos manifiestos de fallo cardiaco ni síntomas de isquemia miocárdica
Exclusiones	Imposibilidad para la randomización en los 16 días siguientes al IAM, contraindicaciones relativas al uso de IECAs, necesidad de un IECA para el tratamiento de una insuficiencia cardiaca congestiva sintomática o HTA, creatinina sérica > 2,5 mg/dL, otras condiciones que limitasen la supervivencia, negativa o imposibilidad para participar en un ensayo clínico a largo plazo, evolución inestable tras el IAM. En caso de indicarse, la revascularización coronaria debía realizarse antes de incluir al paciente. A todos los pacientes que no presentaban criterios de exclusión se les administró previamente a la randomización una dosis de prueba de 6,25 mg de captopril, excluyéndose a 3 pacientes por molestias isquémicas y a 16 por hipotensión sintomática.
Definiciones	Disfunción ventricular izquierda: FEVI < 40% medida mediante ventriculografía isotópica. Morbilidad cardiovascular: desarrollo de ICC severa refractaria a tto con diuréticos y digoxina que precisó tto con IECAs u hospitalización, o recurrencia de IAM fatal o no fatal. Mortalidad Cardiovascular: incluye a los pacientes trasplantados. Fallo cardíaco severo: necesidad de tratamiento con IECA de forma abierta o necesidad de ingreso hospitalario para tratarlo.
Tratamiento común	Se dejó a criterio del médico del paciente excepto IECA y en lo referente al tratamiento en estudio
Tratamiento en estudio	Grupo 1) Captopril a una dosis inicial de 12,5 mg 3 veces al día, aunque se podían administrar 6,25 mg a los pacientes que habían experimentado reducciones importantes aunque asintomáticas de la TA con la dosis de prueba. La dosis objetivo fue de 25 mg 3 veces al día al final de la fase hospitalaria; esta dosis era gradualmente incrementada hasta un máximo de 50 mg 3 veces al día a menos que el paciente o el médico atribuyese algún efecto adverso a la medicación en estudio Grupo 2) Placebo.
Objetivos	Mortalidad total, mortalidad de causa cardiovascular, mortalidad combinada con un descenso en la FEVI de al menos 9 % al final del estudio, morbilidad cardiovascular, fallo cardiaco severo que precisó tto con IECAs, hospitalización por fallo cardiaco y combinado de mortalidad y morbilidad cardiovascular.
Analisis	Por intención de tratar. El seguimiento mínimo fue de 2 años, con una media de 42 meses, y finalizó el 31 de enero de 1992.

CARACTERÍSTICAS BASALES
Grupos	1) CAPTOPRIL		2) PLACEBO
	n	%	n	%
n	1115		1116
Edad >70 años		15,0%		15,0%
Varones		82,0%		83,0%
Historia clínica
IAM previo		36,0%		35,0%
Diabetes mellitus		21,0%		23,0%
HTA		44,0%		42,0%
Tabaquismo		53,0%		53,0%
Eventos entre IAM e inclusión
Killip I		60,0%		59,0%
Trombolíticos		34,0%		32,0%
Cateterismo cardiaco		57,0%		54,0%
ACTP		17,0%		17,0%
CABG		10,0%		8,0%
Tipo y localización del IAM
Con onda Q anterolateral		56,0%		54,0%
Con onda Q inferoposterior		18,0%		17,0%
Ambos		11,0%		12,0%
No Q		10,0%		10,0%
Otros		5,0%		7,0%
Medicación (al inicio)
Antiarrítmicos		14,0%		11,0%
Anticoagulantes		28,0%		28,0%
Aspirina		59,0%		59,0%
Otros agentes antiagregantes		14,0%		14,0%
Beta-bloqueantes		35,0%		36,0%
Calcio-antagonistas		42,0%		42,0%
Digoxina		25,0%		27,0%
Diuréticos		35,0%		35,0%
Nitratos		50,0%		53,0%
	media		media
Edad	59,3		59,5
IAM - randomización (dias)	11		11
FE (radionúclidos)	31		31
Presión arterial
Sistólica	112		113
Diastólica	70		70
Frecuencia cardiaca (lpm)	78		78

RESULTADOS
Grupos	1) CAPTOPRIL		2) PLACEBO
n	1115		1116
Objetivos	n	%	n	%	p	NNT (1/(%F-%P)	RA (IF-IP)	RR	RRR (IF-IP/IP)
Mortalidad Total	228	20,0%	275	25,0%	0,019	20	-5,0%	0,80	-19,0%
Mortalidad cardiovascular	188	16,9%	234	21,0%	0,014	24	-4,1%	0,80	-21,0%
Enf cardiaca aterosclerótica	174	15,6%	222	19,9%	0,009	23	-4,3%	0,78	23,0%
IC progresiva*	38	3,4%	58	5,2%	0,032	56	-1,8%	0,66	36,0%
*Incluye 12 pacientes que precisaron trasplante cardiaco (5 en el grupo de captopril y 7 en el grupo placebo)
Súbita precedida por síntomas	43	3,9%	50	4,5%	NS	160	-0,6%	0,86	-13,9%
Súbita, inesperada	62	5,6%	75	6,7%	NS	86	-1,2%	0,83	-17,3%
IAM	24	2,2%	25	2,2%	NS	1141	-0,1%	0,96	-3,9%
Procedimiento cardiaco	5	0,4%	9	0,8%	NS	279	-0,4%	0,56	-44,4%
Otras causas cardiacas	2	0,2%	5	0,4%	NS	372	-0,3%	0,40	-60,0%
Vascular	14	1,3%	12	1,1%	NS	555	0,2%	1,17	16,8%
Mortalidad no cardiovascular	40	3,6%	41	3,7%	NS	1158	-0,1%	0,98	-2,4%
Cáncer	14	1,3%	20	1,8%	NS	186	-0,5%	0,70	-21,0%
Infección o sangrado GI	16	1,4%	18	1,6%	NS	562	-0,2%	0,89	-11,0%
Traumática o desconocida	10	0,9%	3	0,3%	NS	159	0,6%	3,34	233,6%
Descenso FE >9 ptos (n=838/806)	110	13,0%	125	16,0%	0,168	33	-3,0%	0,81	-18,8%
Mortalidad + caída FE >9 ptos	338	30,3%	400	35,8%	0,006	18	-5,5%	0,85	-15,4%
Morbilidad cardiovascular	143	12,8%	178	15,9%	0,1	32	-3,1%	0,80	-19,6%
IC que precisó IECAs	118	10,6%	179	16,0%	<0,001	18	-5,5%	0,66	-37,0%
Muerte tras IC que precisó IECA	39	3,5%	71	6,4%	0,029	35	-2,9%	0,55	-47,0%
Hospitalización por fallo cardiaco	154	13,8%	192	17,2%	0,019	29	-3,4%	0,80	22,0%
Muerte tras hospitalización	64	5,7%	100	9,0%	0,03	31	-3,2%	0,64	-38,0%
IAM recurrente	133	11,9%	170	15,2%	0,015	30	-3,3%	0,78	25,0%
Muerte por re-IAM	56	5,0%	80	7,2%	0,029	47	-2,1%	0,70	-32,0%
Morbimortalidad cardiovascular	359	32,2%	448	40,1%	<0,001	13	-7,9%	0,80	24,0%
Súbita, inesperada	143	12,8%	178	15,9%		32	-3,1%	0,80	-19,6%
Tasa de cumplimiento del tto
A 1 año (n=1001/985)	787	79,0%	808	82,0%		33	-3,0%	0,96	-3,7%
En la última visita (n=887/841)	619	70,0%	612	73,0%	NS	33	-3,0%	0,96	-4,1%
Eventos adversos*
Mareo		5,0%
Alteración en el gusto		2,0%
Tos		6,0%
Diarrea		2,0%
*Significativamente mas frecuente que en el grupo placebo

Grupos	1) CAPTOPRIL		2) PLACEBO
n	1115		1116
Mortalidad global por subgrupos	n	%	n	%	NNT (1/(%F-%P)	RA (IF-IP)	RR	RRR (IF-IP/IP)
Edad
< 55 años (n=375/365)	52	13,9%	54	14,8%	108	-0,9%	0,94	8,0%
56-64 años (n= 356/352)	69	19,4%	77	21,9%	40	-2,5%	0,89	13,0%
> 64 años (n= 384/399)	107	27,9%	144	36,1%	12	-8,2%	0,77	25,0%
Sexo
Hombres (n= 929/912)	191	20,6%	234	25,7%	20	-5,1%	0,80	22,0%
Mujeres (n= 186/204)	37	19,9%	41	20,1%	486	-0,2%	0,99	2,0%
IAM previo
No (n= 718/721)	115	16,0%	144	20,0%	25	-4,0%	0,80	22,0%
Si (n= 397/395)	113	28,5%	131	33,2%	21	-4,7%	0,86	16,0%
FEVI
>32 (n= 531/517)	75	14,1%	77	14,9%	130	-0,8%	0,95	6,0%
<32 (n= 584/599)	153	26,2%	198	33,1%	15	-6,9%	0,79	24,0%
Clase Killip
NYHA I (n= 676/672)	109	16,1%	140	20,8%	21	-4,7%	0,77	25,0%
NYHA >II (n= 439/444)	119	27,1%	135	30,4%	30	-3,3%	0,89	11,0%
Tipo de IAM
Con onda Q anterior (n= 624/605)	112	17,9%	117	19,3%	72	-1,4%	0,93	9,0%
Con onda Q inferior (n= 201/193)	36	17,9%	41	21,2%	30	-3,3%	0,84	16,0%
Ambos (n= 676/672)	30	4,4%	48	7,1%	37	-2,7%	0,62	38,0%
IAM no Q (n= 106/110)	22	20,8%	34	30,9%	10	-10,2%	0,67	36,0%
Otros (n= 58/73)	28	48,3%	35	47,9%	302	0,3%	1,01	-2,0%
Trombolíticos
Si (n= 376/355)	48	12,8%	58	16,3%	28	-3,6%	0,78	22,0%
No (n= 739/761)	180	24,4%	217	28,5%	24	-4,2%	0,85	17,0%
Uso de beta-bloqueantes
Si (n= 391/398)	52	13,3%	76	19,1%	17	-5,8%	0,70	33,0%
No (n= 724/718)	176	24,3%	199	27,7%	29	-3,4%	0,88	14,0%
Uso de aspirina
Si (n= 657/653)	109	16,6%	140	21,4%	21	-4,8%	0,77	24,0%
No (n= 458/463)	119	26,0%	135	29,2%	31	-3,2%	0,89	14,0%
Mort+morbil CV por subgrupos	n	%	n	%	NNT (1/(%F-%P)	RA (IF-IP)	RR	RRR (IF-IP/IP)
Edad
< 55 años (n=375/365)	97	25,9%	104	28,5%	38	-2,6%	0,91	10,0%
56-64 años (n= 356/352)	112	31,5%	152	43,2%	9	-11,7%	0,73	34,0%
> 64 años (n= 384/399)	150	39,1%	192	48,1%	11	-9,1%	0,81	25,0%
Sexo
Hombres (n= 929/912)	288	31,0%	367	40,2%	11	-9,2%	0,77	28,0%
Mujeres (n= 186/204)	71	38,2%	81	39,7%	65	-1,5%	0,96	4,0%
IAM previo
No (n= 718/721)	186	25,9%	228	31,6%	17	-5,7%	0,82	21,0%
Si (n= 397/395)	173	43,6%	220	55,7%	8	-12,1%	0,78	29,0%
FEVI
>32 (n= 531/517)	124	23,4%	155	30,0%	15	-6,6%	0,78	27,0%
<32 (n= 584/599)	235	40,2%	293	48,9%	12	-8,7%	0,82	22,0%
Clase Killip
NYHA I (n= 676/672)	179	26,5%	225	33,5%	14	-7,0%	0,79	25,0%
NYHA >II (n= 439/444)	180	41,0%	223	50,2%	11	-9,2%	0,82	23,0%
Tipo de IAM
Con onda Q anterior (n= 624/605)	177	28,4%	198	32,7%	23	-4,4%	0,87	16,0%
Con onda Q inferior (n= 201/193)	61	30,3%	76	39,4%	11	-9,0%	0,77	28,0%
Ambos (n= 676/672)	50	7,4%	75	11,2%	27	-3,8%	0,66	35,0%
IAM no Q (n= 106/110)	38	35,8%	51	46,4%	10	-10,5%	0,77	31,0%
Otros (n= 58/73)	33	56,9%	48	65,8%	11	-8,9%	0,87	20,0%
Trombolíticos
Si (n= 376/355)	99	26,3%	117	33,0%	15	-6,6%	0,80	23,0%
No (n= 739/761)	260	35,2%	331	43,5%	12	-8,3%	0,81	24,0%
Uso de beta-bloqueantes
Si (n= 391/398)	103	26,3%	132	33,2%	15	-6,8%	0,79	26,0%
No (n= 724/718)	256	35,4%	316	44,0%	12	-8,7%	0,80	23,0%
Uso de aspirina
Si (n= 657/653)	203	30,9%	239	36,6%	18	-5,7%	0,84	20,0%
No (n= 458/463)	156	34,1%	209	45,1%	9	-11,1%	0,75	29,0%

Discusión

En este estudio, la administración a largo plazo de captopril a los supervivientes a un IAM con depresión de la FEVI sin fallo cardiaco manifiesto dio lugar a una reducción significativa en la mortalidad total y cardiovascular, en la frecuencia de ICC severa y de IAM recurrente y en el deterioro de la función ventricular. La reducción en la mortalidad y de eventos cardiovasculares mayores se puso de manifiesto tras un seguimiento prolongado, subrayando la importancia de este fármaco como terapia preventiva de pacientes con disfunción ventricular. El beneficio obtenido con captopril podría estar motivado con la atenuación de la dilatación ventricular pero pueden tambien ser consecuencia de la inhibición de los efectos deletéreos de la activación neurohumoral. El sistema renina-angiotensina puede activarse tras un IAM. En pacientes con IC crónica severa, el grado de dicha activación es un poderoso determinante de la supervivencia.
Estos 2 mecanismos propuestos mediante los cuales el captopril ejerce sus efectos beneficiosos (atenuación del remoidelado ventricular e inhibición de la activación neurohormonal) no son mutuamente excluyentes. De hecho, en este estudio, la combinación de dilatación ventricular y niveles plasmáticos basales elevados de neurohormonas se asoció a una mayor mortalidad que la encontrada para cada uno de estos indicadores por separado. Adicionalmente, otros mecanismos antiisquémicos de captopril pueden explicar la reducida incidencia de reinfarto. Los niveles elevados de renina plasmática son un marcador independiente de riesgo incrementado para IAM en pacientes con HTA leve. Los beneficios del captopril se observaron en pacientes tratados con agentes trombolíticos, aspirina o betabloqueantes, sugiriendo un beneficio adicional en estos pacientes.

Dr. Alberto Bouzas Mosquera
Dr. Jose Manuel Vázquez Rodríguez
Servicio de Cardiología. Complejo Hospitalario Universitario Juan Canalejo. A Coruña
Ultima revisión: 29/03/2004

[PubMed]

Etiquetas: Ensayos Clínicos