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Bivalirudina frente a Heparina asociada a Inhibidores IIb/IIIa durante el intervencionismo coronario
| REPLACE-2. JAMA 2003;289:853-863 | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Propósito | La heparina no fraccionada es el tratamiento antitrombótico standard en los procedimientos de intervencionismo coronario percutáneo (ICP). Entre sus limitaciones se incluyen una farmacocinética impredecible, la inhibición por proteinas plasmáticas y su capacidad de activar las plaquetas. La administración de inhibidores de la glucoproteina IIb/IIIa, asociados a heparina, ha demostrado una mayor reducción de complicaciones periprocedimiento. La bivalirudina es un inhibidor directo de la trombina aprobado en USA para su uso durante los procedimientos de ICP en pacientes con angina inestable, ya que ha mostrado reducir los eventos isquémicos, y los hemorrágicos, en comparación con la heparina, en un ensayo clínico realizado en 1994. Desde entonces ha habido cambios en la utilización de stents, inhibidores IIb/IIIa, tienopiridinas y dosis de heparina en los procedimientos de ICP. Este estudio pretende comprobar si el tratamiento con bivalirudina, con inhibidores IIb/IIIa solo como terapia de rescate, es comparable a la heparina asociada a inhibidores IIb/IIIa de forma rutinaria, en el actual contexto de los procedimientos de ICP. |
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| Tipo | Es un estudio prospectivo, multicentrico (233 hospitales de 9 paises), con asignamiento aleatorizado doble ciego. | ||||||||
| Población | Hombres o mujeres mayores de 21 años que iban a ser sometidos a ICP con un dispositivo aprobado. | ||||||||
| Exclusiones | ICP en el contexto de un infarto agudo de miocárdico, hipertensión no controlada (>180/110 mm Hg), estenosis >50% en un tronco no protegido, embarazo, ICP en el mes previo o si se plantea en varios tiempos, sangrado activo, diátesis hemorrágica, cirugía o traumatismo o sangrado digestivo o genitourinario en las 6 semanas previas, hemorragia intracraneal o abnormalidad estructural previa, recuento plaquetario < 100.000/mm3, insuficiencia renal con creatinina >4 mg/dl o en diálisis. También se excluyeron los pacientes tratados con anticoagulantes orales, con heparina no fraccionada en las últimas 6 horas (salvo TTPA < 50 seg. o ACT < 175 seg.), con heparina de bajo peso molecular en las últimas 8 horas, con bivalirudina en las últimas 24 horas, con abciximab en los últimos 7 días, con tirofibán o eptifibatide en las últimas 12 horas. | ||||||||
| Definiciones | IAM: aparición de nuevas ondas Q en 2 o mas derivaciones contiguas en el ECG o elevación de CK o CK-MB a 3 veces el límite superior normal en los primeros 2 dias de una revascularización o elevación de CK o CK-MB a 2 veces el límite superior normal sin revascularización. Hemorragia mayor: fatal, intracraneal, intraocular o retroperitoneal o sangrado franco que resulta en un descenso de la hemoglobina mayor de 3 g/dl, cualquier descenso de la hemoglobina mayor de 4 g/dl, o transfusión de 2 o mas unidades de concentrados de hematies o de sangre. Hemorragia menor: todas las hemorragias que no cumplen los criterios de mayor. Las hemorragias se clasificaron también siguiendo los criterios TIMI. | ||||||||
| Tratamiento común | Todos los pacientes recibieron aspirina. Se recomendó tratar con 300 mg de Clopidogrel de 2 a 12 hs antes de ICP, seguido de 75 mg/día durante 30 días. | ||||||||
| Tratamiento en estudio | Grupo 1: Heparina: 65 UI/kg (7000 UI máximo) antes de ICP, asociado a Abciximab (bolo de 0,25 mcg/kg e infusión durante 12 horas a 0,125 mcg/kg/min, máximo 10 mcg/min) o Eptifibatide (dos bolos de 180 mcg/kg separados 10 min. y una infusión de 2 mcg/kg/min durante 18 horas). Grupo 2: Bivalirudina: 0,75 mg/kg en bolo antes de comenzar la intervención, seguido de una infusión de 1,75 mg/kg/hora durante el procedimiento. A los 5 minutos se determinaba el ACT, si era menor de 225 seg se administraba una dosis de bivalirudina (0,3 mg/kg) o heparina (20 UI/kg) de forma ciega, si era mayor de 225 seg se administraba placebo. El tipo de inhibidor IIb/IIIa que se utilizaría debía ser decidido con anterioridad. Se sugirió como indicaciónes de rescate de inhibidores IIb/IIIa: cierre de rama colateral, disección obstructiva, sospecha de trombo, flujo lento, embolización distal, estenosis residual, stent no electivo, isquemia prolongada o inestabilidad clínica. En caso de indicarse terapia de rescate, se administraba inhibidor IIb/IIIa en el grupo de bivalirudina o placebo en el grupo de heparina + Inhibidores IIb/IIIa, de forma ciega. Salvo que se utilizase un dispositivo de cierre, los introductores eran retirados cuando el ACT era menor de 175 seg o el TPTA era menor de 50 seg. |
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| Objetivo primario | Cuádruple: Incidencia de muerte, infarto agudo de miocardio (IAM), revascularización urgente debido a isquemia severa o hemorragia mayor, en los primeros 30 dias. | ||||||||
| Objetivo secundario | Triple: Incidencia de muerte, infarto agudo de miocardio (IAM) o revascularización urgente debido a isquemia severa, en los primeros 30 dias. | ||||||||
| Análisis | Por intención de tratar. Este estudio pretende probar que la Bivalirudina (asociada a Inhibidores IIb/IIIa en caso de rescate) no es inferior a Heparina asociada a Inhibidores IIb/IIIa y es superior a Heparina sola con respecto al objetivo primario. La superioridad de la Bivaliridina respecto a la la Heparina sola se evaluó utilizando estimaciones de estudios previos con Heparina aislada, ya que no se consideró ético asignar a un grupo de pacientes a tratamiento unicamente con Heparina. Se consideró que, para demostrar no inferioridad de la Bivalirudina con respecto a Heparina + Inhibidores IIb/IIIa, el límite superior del IC 95 % de la OR de Bivalirudina vs Heparina sola no debía ser superior a 0,92 para el objetivo primario y 0,84 para el secundario. La superioridad respecto a Heparina sola quedaba demostrada si el límite superior del IC 95 % de la OR era menor de 1. | ||||||||
| Financiación | Este estudio fue financiado por Medicines Co. (Empresa propietaria de la Bivalirudina). | ||||||||
| Grupos | 1) Heparina + Inh IIb/IIIa | 2) Bivalirudina | |||
|---|---|---|---|---|---|
| n | % | n | % | ||
| n | 3008 | 2994 | p | ||
| CARACTERISTICAS BASALES | |||||
| Mujer | 779 | 25,9% | 758 | 25,3% | NS |
| > 75 años | 412 | 13,7% | 394 | 13,2% | NS |
| Raza blanca | 2775 | 92,3% | 2777 | 92,8% | NS |
| Diabetes | 784 | 26,1% | 840 | 28,1% | NS |
| IAM previo | 1085 | 36,1% | 1099 | 36,7% | NS |
| ICP previa | 1059 | 35,2% | 1029 | 34,4% | NS |
| CABG previo | 564 | 18,8% | 538 | 18,0% | NS |
| Fumador (ultimos 12 meses) | 762 | 25,3% | 796 | 26,6% | NS |
| Insuficiencia cardíaca previa | 198 | 6,6% | 217 | 7,2% | NS |
| ACV previo | 66 | 2,2% | 75 | 2,5% | NS |
| ICP realizada | 2953 | 98,2% | 2950 | 98,5% | NS |
| Éxito en vasos intentados | 96,0% | 95,7% | NS | ||
| Indicacion de ICP | |||||
| Angina inestable < 48 hs | 434 | 14,7% | 421 | 14,3% | NS |
| IAM < 7 dias | 248 | 8,4% | 248 | 8,4% | NS |
| Angina Inestable > 48 hs | 619 | 21,0% | 599 | 20,3% | NS |
| Angina estable | 722 | 24,4% | 770 | 26,1% | NS |
| Ergometría positiva u otras | 930 | 31,5% | 912 | 30,9% | NS |
| Tipo de procedimiento | |||||
| Stent | 2578 | 85,7% | 2548 | 85,1% | NS |
| Aterectomía | 114 | 3,8% | 114 | 3,8% | NS |
| Solo balón | 209 | 6,9% | 237 | 7,9% | NS |
| Intento de ICP multivaso | 443 | 15,0% | 506 | 17,2% | < 0,05 |
| Grupos | 1) Heparina + Inh IIb/IIIa | 2) Bivalirudina | |||
|---|---|---|---|---|---|
| n | % | n | % | ||
| n | 3008 | 2994 | p | ||
| Vaso tratado | |||||
| DA | 1282 | 42,6% | 1264 | 42,2% | NS |
| Cx | 865 | 28,8% | 883 | 29,5% | NS |
| CD | 1035 | 34,4% | 1115 | 37,2% | < 0,02 |
| Tronco común | 39 | 1,3% | 36 | 1,2% | NS |
| Injerto coronario | 185 | 6,2% | 174 | 5,8% | NS |
| Tienopiridinas pre ICP | 2566 | 85,3% | 2593 | 86,6% | NS |
| Clopidogrel | 2511 | 83,5% | 2541 | 84,9% | NS |
| Ticlopidina | 53 | 1,8% | 51 | 1,7% | NS |
| Duración < 2 hs | 784 | 26,1% | 797 | 26,6% | NS |
| Duración 2-48 hs | 1685 | 56,0% | 1702 | 56,8% | NS |
| Duracion > 48 hs | 34 | 1,1% | 34 | 1,1% | NS |
| Duracion desconocida | 63 | 2,1% | 60 | 2,0% | NS |
| Tienopiridinas post ICP | 2748 | 91,4% | 2748 | 91,8% | NS |
| Uso planeado de Eptifibatide | 1605 | 53,4% | |||
| Uso planeado de Abciximab | 1289 | 42,9% | |||
| Rescate con Inhib. IIb/IIIa | 157 | 5,2% | 217 | 7,2% | < 0,001 |
| Rescate con Eptifibatide | 111 | 3,7% | |||
| Rescate con Abciximab | 106 | 3,5% | |||
| Rescate con placebo | 157 | 5,2% | |||
| Grupos | 1) Heparina + Inh IIb/IIIa | 2) Bivalirudina | ||
|---|---|---|---|---|
| n | % | n | % | |
| n | 3008 | 2994 | ||
| Causas de rescate | ||||
| Flujo lento | 10,2% | 11,1% | ||
| Disección obstructiva | 12,7% | 16,7% | ||
| Trombo | 17,2% | 17,1% | ||
| Estenosis residual | 10,2% | 9,3% | ||
| Stent no electivo | 11,5% | 8,8% | ||
| media (DS) | media (DS) | |||
| Edad (años): | 62,6 (11) | 62,6 (10,8) | ||
| Peso (kg) | 87,5 (18,1) | 87,3 (18,2) | ||
| Mediana (RIQ) | Mediana (RIQ) | |||
| Infusión Eptifibatide (hs) | 18 (16,5-18,1) | |||
| Infusión Abciximab (hs) | 12 (11,9-12,2) | |||
| Infusión Bivalirudina (hs) | 0,73 (0,43-1,33) | |||
| Grupos | 1) Heparina + Inh IIb/IIIa | 2) Bivalirudina | |||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| n | % | n | % | ||||||
| n | 3008 | 2994 | |||||||
| Incluidos en el análisis (n) | 2991 | 2975 | |||||||
| Resultados | n | % | n | % | OR | IC 95 % | NNT (1/(%F-%P) | RA (IF-IP) | |
| Objetivo Primario | 299 | 10,0% | 275 | 9,2% | 0,92 | 0,77-10,9 | 133 | -0,8% | |
| Objetivo secundario | 211 | 7,0% | 227 | 7,6% | 1,09 | 0,9-1,32 | 176 | 0,6% | |
| Componentes del Objetivo primario | |||||||||
| p | NNT (1/(%F-%P) | RA (IF-IP) | RR | RRR (IF-IP/IP) | |||||
| Muerte (n: 3000/2986) | 12 | 0,4% | 7 | 0,2% | 0,26 | 604 | 0,2% | 1,7 | 70,6% |
| IAM (n: 2990/2975) | 185 | 6,2% | 207 | 6,9% | 0,23 | 131 | -0,8% | 0,9 | -11,0% |
| IAM con Q (n: 2990/2975) | 13 | 0,4% | 12 | 0,4% | 0,43 | 3179 | 0,0% | 1,1 | 7,8% |
| IAM sin Q | 172 | 5,7% | 195 | 6,5% | 125 | -0,8% | 0,9 | -12,2% | |
| CKMB (n:2987/2971) | |||||||||
| < 3 x control | 3 | 0,1% | 3 | 0,1% | 0,41 | 184883 | 0,0% | 1,0 | -0,5% |
| 3-5 x control | 76 | 2,5% | 70 | 2,4% | 531 | 0,2% | 1,1 | 8,0% | |
| 5-10 x control | 52 | 1,7% | 72 | 2,4% | 147 | -0,7% | 0,7 | -28,2% | |
| >10 x control | 38 | 1,3% | 43 | 1,4% | 571 | -0,2% | 0,9 | -12,1% | |
| Revascularizacion (n: 2990/2975) | |||||||||
| Urgente | 42 | 1,4% | 35 | 1,2% | 0,44 | 438 | 0,2% | 1,2 | 19,4% |
| ICP urgente | 27 | 0,9% | 22 | 0,7% | 0,49 | 612 | 0,2% | 1,2 | 22,1% |
| CABG urgente | 16 | 0,5% | 14 | 0,5% | 0,73 | 1550 | 0,1% | 1,1 | 13,7% |
| Grupos | 1) Heparina + Inh IIb/IIIa | 2) Bivalirudina | |||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| n | % | n | % | ||||||
| Hemorragia (n: 3008/2993) | |||||||||
| Hemorragia mayor | 123 | 4,1% | 71 | 2,4% | < 0,001 | 58 | 1,7% | 1,7 | 72,4% |
| Intracraneal | 2 | 0,1% | 1 | 0,0% | 0,99 | 3023 | 0,0% | 2,0 | 99,0% |
| Retroperitoneal | 16 | 0,5% | 7 | 0,2% | 0,06 | 336 | 0,3% | 2,3 | 127,4% |
| Lugar de punción | 74 | 2,5% | 25 | 0,8% | < 0,001 | 62 | 1,6% | 2,9 | 194,5% |
| Gastrointestinal | 18 | 0,6% | 4 | 0,1% | 0,003 | 215 | 0,5% | 4,5 | 347,8% |
| Genitourinaria | 6 | 0,2% | 1 | 0,0% | 0,13 | 602 | 0,2% | 6,0 | 497,0% |
| En cirugía cardíaca | 18 | 0,6% | 17 | 0,6% | 0,88 | 3288 | 0,0% | 1,1 | 5,4% |
| Hemorragia menor | 772 | 25,7% | 400 | 13,4% | < 0,001 | 8 | 12,3% | 1,9 | 92,0% |
| Hemorragia mayor (TIMI) | 26 | 0,9% | 19 | 0,6% | 0,3 | 436 | 0,2% | 1,4 | 36,2% |
| Hemorragia menor (TIMI) | 91 | 3,0% | 39 | 1,3% | < 0,001 | 58 | 1,7% | 2,3 | 132,2% |
| Transfusion | 76 | 2,5% | 50 | 1,7% | 0,02 | 117 | 0,9% | 1,5 | 51,2% |
| Trombocitopenia (n:2863/2868) | |||||||||
| < 100,000/mm3 | 50 | 1,7% | 20 | 0,7% | < 0,001 | 95 | 1,0% | 2,5 | 150,4% |
| < 50,000/mm3 | 19 | 0,7% | 8 | 0,3% | 0,03 | 260 | 0,4% | 2,4 | 137,9% |
| El análisis de subgrupos por edad, sexo, antecedentes de diabetes, diagnóstico de síndrome coronario agudo, pretratamiento con tienopiridinas y utilización de inhibidores IIb/IIIa no mostró diferencias entre ambos tratamientos tanto en el objetivo primario como secundario. | |||||||||
| El OR imputado a la comparación de Bivalirudina frente a heparina sola (resultados de estudios previos) fue de 0,62 (IC 95% : 0,47-0,82) para el objetivo primario y 0,61 (IC 95 %: 0,44-0,83) para el objetivo secundario. Se cumplió en ambos casos el criterio de no inferioridad respecto a heparina asociada a inhibidores IIb/IIIa y el de superioridad respecto a heparina sola. | |||||||||
Discusión
Este estudio muestra que la Bivalirudina, con un inhibidor IIb/IIIa en situación de rescate (7 %), en pacientes tratados con ICP, proporciona una protección frente a eventos isquémicos periprocedimiento similar a la obtenida con heparina asociada a inhibidores IIb/IIIa, con una menor incidencia de hemorragias mayores asociadas. La heparina proporciona una protección incompleta frente a eventos isquemicos en pacientes tratados con ICP y el riesgo de hemorragia aumenta al incrementar las dosis para aumentar su eficacia. La asociación de inhibidores IIb/IIIa ha demostrado ser eficaz en este contexto pero aumenta el risgo de sangrado, pueden producir trombopenia en 1-3 % de los pacientes, incrementa el coste y precisa de infusiones prolongadas, todo lo cual puede prolongar la hospitalización. La Bivalirudina es un inhibidor directo de la trombina que, a diferencia de la heparina, puede actuar en la trombina unida al trombo, no precisa cofactor, no se inactiva por inhibidores circulantes y no se une a las proteinas plasmáticas. Además inhibe la activación plaquetaria mediada por la trombina.
La aproximación estadística, para demostrar no inferioridad, utilizada en este estudio fue rigurosa. Los resultados muestran que el tratamiento del grupo de Bivalirudina retiene al menos el 50 % del efecto del grupo de Heparina + Inhibidores IIb/IIIa, cuando se analiza con 3 métodos distintos. El grupo de control enfrentado al de tratamiento con Bivalirudina refleja la práctica antitrombótica considerada actualmente óptima en el contexto del ICP. Hubo un exceso (0,5 %) no significativo de eventos isquémicos en el grupo de Bivalirudina. Aunque están programados seguimientos a 6 meses y 1 año, es poco probable que este exceso represente algún riesgo en un seguimiento a mayor plazo. Se observó un beneficio segnificativo en la incidencia de sangrados. Es probable que la Bivalirudina tenga un mejor perfil de costes, además de simplicar la logística de administración de fármacos y de altas precoces al no precisar una infusión despues del procedimiento.
La bivalirudina, con Inhibidores IIb/IIIa como tratamiento de rescate, es una alternativa eficaz a la heparina asociada a inhibidores IIb/IIIa de rutina en pacientes que van a ser sometidos a ICP urgente o programada. No se incluyeron pacientes con IAM o síndromes isquémicos inestables que requerían el uso empírico de inhibidores IIb/IIIa y los resultados del estudio no pueden ser aplicados a ellos. Los resultados de este estudio deben aplicarse de forma global y teniendo en cuenta el cuerpo de evidencia constituido por estudios previos en este contexto. Así la retirada de inhibidores IIb/IIIa debe ser cautelosamente considerada en pacientes de alto riesgo (diabéticos tratados, síndrome coronario agudo...) en los que han demostrado un beneficio mas importante. La validadción de la eficacia de la Bivalirudina deja poca justificación a la utilización de heparina como terapia antitrombótica única durante el ICP. Queda por conocer si la evolución post-ICP puede ser aún mejorada de una forma coste-efectiva por la combinación de bivalirudina e inhibidores IIb/IIIa.
Dr. Jose Manuel Vázquez Rodríguez
Ultima revisión:28/07/2003
[PubMed]
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