Se ha publicado en Circulation recientemente un estudio multicentrico observacional, RELY-ABLE1 que incluyó aquellos pacientes del estudio RELY que recibieron tratamiento con DABIGATRAN que no interrumpieron el tratamiento al final del estudio. En el ensayo clínico RELY se comparaban dos dosis de Dabigatran, 110 mg/12h y 150 mg/12h frente a WARFARINA en pacientes con Fibrilacion Auricular (FA) no valvular. En la última visita programada, si no habían discontinuado la medicación, se incluyeron en este estudio observacional, continuando la anticoagulación oral con la misma dosis de dabigatran (doble ciego), con una mediana de seguimiento tras la finalización del ensayo RELY de 2,3 años. El seguimiento medio en el estudio RELY fue de 2.0 años con un máximo de tres años de seguimiento. El estudio RELY-ABLE se realizó con el objetivo de proporcionar información adicional sobre los efectos de ambas dosis a largo plazo.

Se incluyeron 5851 pacientes de los 12091 incluidos en el estudio RELY.  La mayoría de los pacientes no incluidos fue por razones de abandono de la medicación o porque el hospital no participó en este estudio observacional. La tasa de participación en los centros participantes fue alta, (86%). Los pacientes incluidos en este estudio observacional diferían en cuanto a las características clínicas de aquellos pacientes del estudio RELY que no participaron en este seguimiento a 28 meses. Había mayor proporción de varones y de FA paroxística en los pacientes incluidos en el RELY-ABLE, eran ligeramente mas jóvenes, y habían presentado como era de esperar menos eventos mayores que los pacientes del RELY que no se incluyeron en el estudio, ya que los pacientes que tuvieron un evento mayor durante el desarrollo del estudio RELY tenían mas probabilidad de no poder ser incluidos en el RELY-ABLE, por haber suspendido la medicación o incluso por fallecimiento. Las características clínicas entre los pacientes asignados a una u otra dosis de dabigatran eran similares. No se detectó interacción entre la dosis de dabigatran y las características de los pacientes incluidos frente a los no incluidos. El 13,8% de los pacientes con la dosis de 110 mg y el 14,6% de los pacientes con la dosis de 150 suspendieron la medicación permanentemente antes de los 28 meses de seguimiento.
En cuanto a los eventos no hubo diferencias significativas en la tasa de ictus o embolismo sistémico, 1,46% por año en los pacientes con la dosis de 150 mg/12h frente a 1,60%/año en los pacientes con la dosis de 110 mg/12h (Razon de Riesgo 0,91; IC 95% 0,69-1,2). Tampoco hubo diferencias en mortalidad global (3,02%/año con dosis de 150/12h frente a 3,10%/año con dosis 110 mg/12h).
Respecto a las complicaciones hemorrágicas, los sangrados mayores fueron más frecuentes en el grupo de dosis alta de dabigatran, 3,74% anual frente al 2,99% anual (Razon de Riesgo 1,26; 95% IC 1,04-1,53). La incidencia de ictus hemorrágico fue muy baja, y sin diferencias entre ambos grupos de tratamiento, 0,13% anual en grupo de dosis alta y 0,14% en grupo de dosis de 110 mg/12h. También fue muy baja la incidencia de sangrado intracraneal en ambos grupos de tratamiento (0,33% anual con dosis alta y 0,25% con la dosis baja).
Los autores en la discusión comentan que la tasa de eventos mayores tanto isquémicos como hemorrágicos y fatales durante este periodo adicional de 2,3 años de seguimiento son consistentes con los observados en el ensayo clínico RELY. Recordar que en el ensayo RELY la dosis alta había demostrado superioridad en cuanto a la prevención de ictus isquémico, pero con riesgo más elevado de sangrado mayor. En el RELY, la anticoagulación con dosis altas de Dabigatran evitaba un Ictus con el coste de un sangrado mayor en comparación con la dosis baja. En este estudio, la dosis alta conlleva un exceso de cuatro sangrados mayores para evitar un Ictus. El beneficio clínico neto de ambas dosis, analizado como el evento compuesto de los eventos mayores isquémicos, hemorrágicos y fatales es similar entre ambas dosis. 
En definitiva, se trata de un registro observacional que proporciona información adicional sobre esta nueva medicación anticoagulante, con un seguimiento adicional de 2,3 años y manteniendo las dosis asignadas en la randomizacion en modo doble ciego. Se mantenía el perfil de seguridad en cuanto a una baja incidencia de sangrado intracraneal e ictus hemorrágico, como la observada en el estudio RELY. No obstante no se puede establecer la conclusión de que es tan seguro y efectivo como se observó en el RELY por la ausencia de grupo control; por otro lado únicamente se incluyeron en el estudio algo menos de la mitad del RELY y los pacientes diferían ligeramente en cuanto a sus características clínicas, siendo pacientes de menos riesgo que en el RELY. Otras limitaciones son que el análisis de los resultados no es por intención de tratar ni hay revisión de la adjudicación de eventos. Este estudio informa más acerca de la diferencia entre las dosis, ya que se adjudicaron mediante randomización, que acerca de su efectividad y seguridad a largo plazo, ya que falta un grupo control para establecer conclusiones definitivas.
Están en marcha registros a largo plazo en poblaciones más amplias y menos seleccionadas que a buen seguro proporcionarán información útil para evaluar el comportamiento a largo plazo de esta nueva medicación.

Autor: Dr Pablo Piñón Esteban. Servicio de Cardiologia. CHUAC.

1.- Connolly, S.J. et al. Circulation 2013; 128: 237-243. The Long-Term Multicenter Observational Study of Dabigatran Treatment in Patients With Atrial Fibrillation (RELY-ABLE) Study [Pub Med] [Texto completo]

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