AVERROES

19 Jun 2012 07:44
Categoría padre: Contenidos Generales

Aspirina vs Apixaban para la prevención de ictus en pacientes con fibrilación auricular no valvular.

AVERROES

Importancia

Estudio multicéntrico, aleatorizado, doble-ciego, doble-simulación que estudia la eficacia de un nuevo fármaco anticoagulante (apixaban [inhibidor del factor Xa]) en la prevención de eventos cerebrovasculares frente al tratamiento con acido acetil-salicilico (AAS o aspirina) en pacientes que presentan fibrilación auricular (FA) y un riesgo intermedio-alto de ictus y que no son aptos para recibir terapia anticoagulante con antagonistas de la vitamina K (AVK)

Propósito

Muchos pacientes con fibrilación auricular (FA) que presentan un riesgo moderado o alto de ictus no reciben tratamiento con antagonistas de la vitamina K (AVK). Actualmente, la única alternativa a los AVK con una indicación reconocida para su uso en la FA es la terapia antiagregante con ácido acetil-salicílico (AAS), la cual es mucho menos eficaz que los AVK en la prevención de eventos cerebrovasculares. El nuevo agente oral inhibidor del factor Xa, apixaban, ha sido desarrollado para la prevención del ictus en los pacientes con FA. Se esta realizando un estudio de no-inferioridad del Apixaban frente a AVK (warfarina), no obstante, este no aborda la cuestión sobre los pacientes con FA y riesgo de ictus que no son aptos o son reticentes a la terapia con AVK. El Apixaban podría ser una alternativa atractiva al AAS para la prevención de ictus en paciente con FA que no pueden o no quieren tomar AVK

Tipo

Estudio multicéntrico, aleatorizado, doble-ciego, doble-simulación

Población

Pacientes de al menos 50 años con FA permanente, persistente o paroxística documentada en un ECG de 12 derivaciones realizado el día del screening o bien un episodio de 5 min de duración registrado en tira de ritmo o holter. Pacientes con episodios de FA registrados mediante MP o DCI se consideraron incluibles si estos episodios superaban los 30 min de duración. Los pacientes debían presentar al menos uno de los siguientes factores de riesgo para ictus: (a) ACV o AIT previos, (b) edad ≥75, (c) HTA con tratamiento, (d) diabetes mellitus, (e) insuficiencia cardiaca (NYHA ≥ 2 a la hora de la inclusión o FEVI ≤ 35 % (documentada dentro de los 6 m previos a la inclusión), (f) arteriopatía periférica documentada (revascularización previa de miembro o amputación, o claudicación intermitente con índice tobillo brazo ≤ 0.9). Los pacientes no recibían terapia con AVK por una de las siguientes razones: (a) terapia previa con VKA que fue considerada inadecuada y tuvo que ser interrumpida (tabla 2) o (b) terapia con VKA no recibida previamente pero considerada inadecuada (tabla 2).

Exclusiones

1. FA debida a causas reversibles; 2. Enfermedad valvular quirúrgica; 3. Ablación de FA programada en los 3 meses posteriores; 4. Otras condiciones (no FA) que requiriesen anticoagulación crónica; 5. Pacientes con sangrado importante en los 6 meses previos o con alto riesgo de sangrado; 6. Abuso de alcohol o drogas o razones psicosociales desfavorables; 7. Comorbilidad severa con esperanza de vida < 1 año. 8 Insuficiencia renal grave (creatinina sérica > 2.5 mg/dL); 8. GOT o GPT por encima de 2 veces el limite superior de la normalidad o bilirrubina por encima de 1.5 veces dicho limite (a menos que se identificase un factor causal de dicha elevación); 10. Alergia a la aspirina. 11. Uso de un fármaco o dispositivo experimental en los 30 días previos a la randomización; 12. Reclusos o individuos requeridos por la justicia. 13. Mujeres embarazadas, en lactancia o en edad fértil que no estuviese dispuestas a aceptar un test de embarazo o bien reticentes o incapaces de usar un método anticonceptivo fiable. 14. Uso de un tratamiento prohibido o restringido.

Definiciones

sangrado mayor: sangrado clínicamente relevante en conjunto con uno o más de lo siguiente: (1) descenso en la hemoglobina de ≥2 g/dL en 24 horas, (2) transfusión de ≥2 concentrados de hematíes, sangrado en zona crítica (intracraneal, intraespinal, intraocular, intrapericárdico, intramuscular con síndrome compartimental, retroperitoneal, o (4) sangrado fatal.

Tratamiento en estudio

Grupo 1: 5 mg de Apixaban + Placebo de AAS 2 veces al día (la dosis de apixaban se redujo a 2,5 mg 2 veces al día si los individuos presentaban al menos dos de los siguientes criterios: edad ≥ 80 años, peso ≤60 kg o creatinina sérica ≥1.5 mg/dL). Grupo 2: 81 a 325 mg de AAS (a criterio del investigador) + placebo apixaban

Tratamiento común

No se definió un tratamiento común en este estudio. Los tratamientos concomitantes que pudiesen interferir en la agregación plaquetaria (salvo las tienopiridinas) y aquellos inhibidores o inductores potentes del CYP3A4 fueron prohibidos en el estudio, así mismo si un paciente estaba en tratamiento con tienopiridinas a la hora de la inclusión fue excluido. En caso de desarrollar necesidad de tratamiento antiagregante durante el estudio (p ej. ICP con stenting) se autorizó a los pacientes a tomar AAS + tienopiridinas y continuar con el tratamiento del estudio. En caso de necesitar tratamiento con fármacos inhibidores del CYP3A4 se suspendió el tratamiento con apixaban durante el tratamiento con aquello reinstaurándose lo más pronto posible. En caso de tratamiento con fármacos inductores del CYP3A4 se aconsejó al investigador a reevaluar el riesgo de tromboembolismo del paciente por posible reducción de los niveles de apixaban en la sangre del paciente. El tratamiento con corticoides (> 3 meses) así como la terapia citotóxica / mielosupresora (caso de necesitarse) fue evaluada dado el riesgo incrementado de sangrado

Tiempo de seguimiento medio

1,1 años

Objetivos primarios

Objetivo 1 (de eficacia): ACV ( isquémico o hemorrágico) o embolismo sistémico Objetivo 2 (de seguridad) : Sangrado Mayor

Objetivos secundarios

IAM, muerte vascular, mortalidad por cualquier causa y compuestos de eventos vasculares

Análisis

Por intención de tratar. Comparación de eventos de seguridad y eficacia usando modelo de "hazards" proporcionales de COX y test de Log-rank con un nivel de significación alfa a 2 colas de 0,05

Financiación

Bristol-Myers Squibb & Pfizer

CARACTERISTICAS BASALES
CARACTERISTICAS BASALES
	APIXABAN		ASPIRINA
	n	2808	n	2971
	n	2808	n	2971
	media	SD	media	SD
Edad (años)	70	9	70	10
Frecuencia cardiaca (latidos/minuto)	74	14	74	14
Presion Arterial Sistólica (mmHg)	132	16	132	16
Indice de masa corporal	28	5	28	5
	n	%	n	%
Sexo (masculino)	1660	59	1617	58
Hallazgos ECG basal
Fibrilación auricular (FA)	1923	68	1894	68
Flutter auricular	19	1	20	1
Ritmo Sinusal	707	25	730	26
Ritmo de marcapasos / otro ritmo	147	5	139	5
Hipertrofia VI	490	17	498	18
Factores de riesgo para ACV
ACV previo o AIT	390	14	374	13
HTA (con tratamiento)	2408	86	2429	87
Insuficiencia Cardiaca	1118	40	1053	38
Clase funcional NYHA 1-2	932	33	878	31
Clase funcional NYHA 3-4	186	7	175	6
FEVI ≤ 35 %	144	5	144	5
Arteriopatía periférica	66	2	87	3
Diabetes (con tratamiento)	537	19	559	20
Estenosis mitral	64	2	50	2
Clasificacion de la FA
Paroxística	760	27	752	27
Persistente	587	21	590	21
Permanente	1460	52	1448	52
	media	SD	media	SD
Puntuacion CHADS2
Media	2	1,1	2,1	1,1
	n	%	n	%
0 or 1	1004	36	1022	37
2	1045	37	954	34
≥3	758	27	812	29
Educación secundaria o superior	1635	58	1635	59
Uso de AVK dentro de los 30 días previos al screening	401	14	426	15
Uso de aspirina dentro de los 30 días previos al screening	2137	76	2081	75
Medicación habitual
IECA o ARA-II	1790	64	1786	64
Verapamilo o diltiazem	251	9	248	9
Betabloqueante	1563	56	1534	55
Digoxina	821	29	754	27
Amiodarona	298	11	328	12
Estatinas	883	31	879	31
Región geográfica
Norte America	408	15	396	14
America Latina	589	21	596	21
Europa Occidental	625	22	633	23
Europa Oriental	639	23	611	22
Asia y Africa del Sur	547	19	555	20
Dosis de aspirina / aspirina-placebo
81 mg	1816	65	1786	64
162 mg	718	26	750	27
243 mg	73	3	60	2
324 mg	193	7	184	7
Datos no disponibles	7	<1	11	<1
Dosis de 2.5 mg de apixaban / apixaban-placebo	179	6	182	7

RAZONES DE NO ELEGIBILIDAD PARA TERAPIA CON AVK
RAZONES DE NO ELEGIBILIDAD PARA TERAPIA CON AVK
	APIXABAN		ASPIRINA		USO PREVIO DE AVK		NO USO PREVIO DE AVK
	n	%	n	%	n	%	n	%
	2808	%	2791	%	2216	%	3383	%
INR no mantenible dentro rango terapeutico	465	17	468	17	932	42
Efecto adverso (no sangrado) durante terapia AVK	86	3	94	3	180	8
Sangrado importante durante terapia AVK	92	3	82	3	173	8
INR no monitorizable con la frecuencia requerida	1196	43	1191	43	827	37	1560	46
Dificultades para contactar paciente para cambio urgente de dosis AVK	322	11	331	12	167	8	486	14
Dificulatdes del paciente para adherirse al tratamiento con AVK	437	16	405	15	262	12	580	17
Medicaciones concomitantes que pudiesen alterar la actividad de AVK	50	2	53	2	33	1	70	2
Medicaciones concomitantes cuyo metabolismo pudiese alterarse por terapia con AVK	35	1	46	2	19	1	62	2
Incapacidad del paciente para adherirse a las restricciones dietéticas y/o de consumo de alcohol	134	5	141	5	127	6	148	4
Enfermedad Hepática	13	<1	9	<1	4	<1	18	1
Deterioro cognitivo leve	85	3	86	3	56	3	115	3
Insuficiencia Cardiaca o Cardiomiopatía	179	6	188	7	95	4	272	8
Otros factores que pudieran estar asociados a un riesgo incrementado de uso de AVK	96	3	123	4	121	5	98	3
Puntuación CHADS2 de 1 y terapia con AVK no recomendada por médico clínico	590	21	605	22	458	21	737	22
Otras características indicando riesgo de ictus demasiado bajo para garantizar tratamiento con AVK	55	2	40	1	32	1	63	2
Rechazo por parte del paciente de tratamiento con AVK	1053	38	1039	37	819	37	1273	38
Otras razones	184	7	189	7	249	11	124	4
Puntuación CHADS2 de 1 como única razónde no idoneidad para tratamiento con AVK	313	11	336	12	216	10	433	13
Rechazo por parte del paciente de tratamiento con AVK como unica razón para no eligilibilidad	421	15	394	14	199	9	616	18
Multiples razones de no idoneidad para tratamiento con AVK	1444	51	1440	52	1436	65	1448	43

RESULTADOS
RESULTADOS
	APIXABAN		ASPIRINA
	n	2808	n	2791	HR	IC 95 %	P	RAR (%)	NNT (1/\|(RAR/100)\|)


	nº Pacientes con primer evento	% / año	nº Pacientes con primer evento	% / año
ACV o embolismo sistémico	51	1,6	113	3,7	0,45	(0,32–0,62)	<0,001	2,1	47,6
ACV, embolismo sistémico o muerte	143	4,6	223	7,2	0,64	(0,51–0,78)	<0,001	2,6	38,5
ACV, embolismo sistémico, IAM o muerte de causa vascular	132	4,2	197	6,4	0,66	(0,53–0,83)	<0,001	2,2	45,5
ACV, embolismo sistémico, IAM, muerte de causa vascular o evento hemorrágico mayor	163	5,3	220	7,2	0,74	(0,60–0,90)	0,003	1,9	52,6
ACV	49	1,6	105	3,4	0,46	(0,33–0,65)	<0,001	1,8	55,6
Isquémico	35	1,1	93	3	0,37	(0,25–0,55)	<0,001	1,9	52,6
Hemorrágico	6	0,2	9	0,3	0,67	(0,24–1,88)	0,45	0,1	1000,0
Inespecífico	9	0,3	4	0,1	2,24	(0,69–7,27)	0,18	-0,2	500,0
Fatal o invalidante	31	1	72	2,3	0,43	(0,28–0,65)	<0,001	1,3	76,9
Embolismo Sistémico	2	0,1	13	0,4	0,15	(0,03–0,68)	0,01	0,3	333,3
IAM	24	0,8	28	0,9	0,86	(0,50–1,48)	0,59	0,1	1000,0
Muerte
De cualquier causa	111	3,5	140	4,4	0,79	(0,62–1,02)	0,07	0,9	111,1
De causa vascular	84	2,7	96	3,1	0,87	(0,65–1,17)	0,37	0,4	250,0
Hospitalización de causa cardiovascular	367	12,6	455	15,9	0,79	(0,69–0,91)	<0,001	3,3	30,3
Evento hemorrágico
Mayor	44	1,4	39	1,2	1,13	(0,74–1,75)	0,57	-0,2	500,0
Intracraneal	11	0,4	13	0,4	0,85	(0,38–1,90)	0,69	0
Subdural	4	0,1	2	0,1
Otra localizacion IC excluyendo ACV hemorrágico o subdural	1	<0,1	2	0,1
Extracraneal o no clasificado	33	1,1	27	0,9	1,23	(0,74–2,05)	0,42	-0,2	500,0
Gastrointestinal	12	0,4	14	0,4	0,86	(0,40–1,86)	0,71	0
No gastrointestinal	20	0,6	13	0,4	1,55	(0,77–3,12)	0,22	-0,2	500,0
Fatal	4	0,1	6	0,2	0,67	(0,19–2,37)	0,53	0,1	1000,0
Clinicamente relevante (no mayor)	96	3,1	84	2,7	1,15	(0,86–1,54)	0,35	-0,4	250,0
Menor	188	6,3	153	5	1,24	(1,00–1,53)	0,05	-1,3	76,9

ANÁLISIS DE SUBGRUPOS
ANÁLISIS DE SUBGRUPOS
ACV o embolismo sistémico
	APIXABAN		ASPIRINA		TOTAL PACIENTES	p de la interacción
	n	% / año	n	% / año
	2808	% / año	2791	% / año
Global	51	1.6	113	3.7	5599
Edad						0,08
<65 yr	7	0.7	19	2.0	1714
65 a <75 yr	24	2.0	28	2.7	1987
≥75 yr	20	2.0	66	6.1	1897
Sexo						0,42
Mujer	25	1.9	64	4.9	2321
Hombre	26	1.4	49	2.7	3277
FG estimado						0,36
<50 ml/min	16	2.5	36	5.8	1198
50 to <80 ml/min	22	1.7	59	4.5	2374
≥ 80 ml/min	13	1.1	18	1.6	2021
Puntuación CHADS-2						0,23
0–1	10	0.9	18	1.6	2026
2	25	2.1	40	3.7	1999
≥3	16	1.9	55	6.3	1570
ACV o AIT previos						0,18
No	41	1.5	80	3.0	4835
Si	10	2.5	33	8.3	764
Dosis de aspirina en el estudio						0,19
<162 mg/día	39	1.9	85	4.3	3602
≥162 mg/día	12	1.1	27	2.4	1978
Uso previo de AVK						0,13
Si	17	1.4	52	4.2	2216
No	34	1.8	61	3.3	3383
Rechazo del paciente de AVK						0,61
No	35	1.8	73	3.8	3506
Si	16	1.4	40	3.4	2092
Insuficiencia cardiaca						0,74
No	28	1.5	66	3.6	3428
Si	23	1.8	45	3.8	2171

SANGRADO MAYOR
	APIXABAN		ASPIRINA		TOTAL PACIENTES	p de la interacción
	n	% / año	n	% / año
	2808	% / año	2808	% / año
Global	44	1.4	39	1.2	5599
Edad						0,85
<65 yr	7	0.7	5	0.5	1714
65 a <75 yr	11	0.9	10	1.0	1987
≥75 yr	26	2.6	24	2.2	1897
Sexo						0,97
Mujer	19	1.5	17	1.3	2321
Hombre	25	1.4	22	1.2	3277
FG estimado						0,92
<50 ml/min	20	3.2	16	2.5	1198
50 to <80 ml/min	17	1.3	17	1.3	2374
≥ 80 ml/min	7	0.6	6	0.5	2021
Puntuación CHADS-2						0,7
0–1	6	0.5	6	0.5	2026
2	14	1.2	14	1.3	1999
≥3	24	2.9	19	2.1	1570
ACV o AIT previos						0,73
No	30	1.1	28	1.0	4835
Si	14	3.5	11	2.7	764
Dosis de aspirina en el estudio						0,14
<162 mg/día	32	1.6	22	1.1	3602
≥162 mg/día	12	1.1	17	1.5	1978
Uso previo de AVK						0,74
Si	22	1.8	21	1.7	2216
No	22	1.2	18	1.0	3383
Rechazo del paciente de AVK						0,84
No	28	1.4	24	1.2	3506
Si	16	1.4	15	1.3	2092
Insuficiencia cardiaca						0,36
No	28	1.5	22	1.1	3428
Si	16	1.3	17	1.4	2171
Conclusiones	En pacientes con FA para los cuales la terapia con AVK era inadecuada, apixaban redujo el riesgo de ictus o embolismo sistémico sin incrementar significativamente el riesgo de sangrado mayor o de hemorragia intracraneal.