ESSENCE. N Eng J Med 1997;337:447-52
Propósito
Estudios previos han demostrado que la terapia antitrombótica con heparina no fraccionada (HNF) y aspirina reduce el riesgo de eventos isquémicos en pacientes con enfermedad coronaria inestable. Sin embargo la tasa de fracaso de esta combinación es sustancial y esto está probablemente motivado por una respuesta impredecible al tratamiento con HNF, su inactivación por proteínas y plaquetas activadas y el efecto rebote al suspender el tratamiento. Las heparinas de bajo peso molecular presentan una serie de ventajas potenciales sobre la heparina no fraccionada. La administración de las HBPM es más cómoda, tienen un efecto anticoagulante más predecible, no requieren monitorización, producen una menor incidencia de trombopenia y presentan una mayor resistencia a la inhibición por plaquetas activadas. El estudio ESSENCE compara la eficacia y seguridad del tratamiento con HBPM respecto a heparina no fraccionada en pacientes con angina inestable y IAM no Q.
Tipo
Estudio prospectivo, randomizado, doble ciego, multicentrico (176 centros de USA, Canada, Europa y Suramérica).
Población
3171 hombres y mujeres no embarazadas de más de 18 años con angina de reposo de reciente comienzo de 10 minutos de duración en las últimas 24 horas, y evidencia de enfermedad isquémica cardiaca, presentando al menos uno de los siguientes criterios: (1) depresión de segmento ST mayor de 0.1 mV, ascenso transitorio de ST o cambios en onda T en al menos 2 derivaciones contiguas; (2) infarto o procedimiento de revascularización previo; (3) resultado de prueba invasiva ó no invasiva sugestivo de isquémia miocárdica.
Exclusiones
Se excluyeron a los pacientes con BCRIHH o marcapasos, elevación persistente de ST, angina con causa precipitante (taquiarritmia,etc), contraindicaciones para la anticoagulación o aclaramiento de creatinina > 30 ml/min.
Definiciones
Angina recurrente: Angina de > 5 minutos con cambio del segmento ST > de 0,1 mV o inversión de onda T al menos en dos derivaciones contiguas; angina sin alteraciones en ECG que llevaba a revascularización coronaria o angina que requiere reingreso hospitalario. Infarto de miocardio: elevación de CPK más de dos veces el límite superior de la normalidad y CPK-MB elevada y al menos el 3% de la CPK total o aparición de nuevas ondas Q > 0,04 segundos en al menos dos derivaciones. IAM perioperatorio: elevación de la CPK total cinco veces el limite superior de la normalidad o aparición de nuevas ondas Q > 0.04 seg en al menos dos derivaciones contiguas. Muerte: muerte de cualquier causa, la parada cardíaca resucitada fué considerada como muerte a efectos de análisis. Hemorragia mayor: Sangrado con resultado de muerte, transfusión de al menos dos concentrados de hematies, caída de Hb mayor ó igual a 3 g/dl, hemorragia retroperitoneal, intracraneal o intraocular. Hemorragia menor: sangrado clinicamente importante no clasificado como mayor.
Tratamiento común
Todos los pacientes recibieron tratamiento con aspirina oral en dosis de 100-325 mg/día.
Tratamiento en estudio
Grupo 1: Bolo de 5000 UI de HNF, seguido de infusión ajustada por el TTPA (55-85 segs) y placebo subcutaneo; Grupo 2: Enoxaparina subcutánea 1mg/kg de peso cada 12 horas y bolos y perfusión de placebo iv. Se mantuvo el tratamiento un mínimo de 48 horas un máximo de 8 días y se suspendió al alta o si se producía un infarto, revascularización o muerte. El ajuste de la infusión de HNF la realizó un profesional independiente, de modo abierto, utilizando un normograma. La infusión de placebo se modifícó artificialmente para mantener el enmascaramiento.
Objetivo primario
Objetivo primario: combinado triple de muerte, IAM (ó reinfarto) y angina recurrente a los 14 días de seguimiento. Objetivos secudarios: el mismo combinado triple a las 48 horas y a los 30 días; combinado de muerte e IAM a las 48 horas, 14 días y 30 días; incidencia de hemorragia mayor y menor.
Analisis
Por intención de tratar. Seguimiento 30 días.
Financianción
Rhône-Poulenc Rorer
Grupos
HEPARINA NO FRACCIONADA
ENOXAPARINA
n
%
n
%
n
1564
1607
Caracteristicas basales
Edad media
65
64
Peso
79
79
Descenso PAs (mmHg)
15,6
14
Descenso PAd (mmHg)
8,2
7,1
Descenso FC (lat/min)
5,6
5,1
Hombres
1033
66,0%
1079
67,1%
Historia familiar C. Isquémica
651
41,6%
677
42,1%
Fumador activo
369
23,6%
399
24,8%
HTA
853
54,5%
857
53,3%
Hipercolesterolemia
692
44,2%
720
44,8%
DM
339
21,7%
360
22,4%
Cateterismo previo positivo
676
43,2%
702
43,7%
Prueba de esfuerzo positiva
426
27,2%
402
25,0%
IAM previo.
745
47,6%
723
45,0%
CABG previa.
303
19,4%
317
19,7%
ACTP previa
332
21,2%
346
21,5%
Cambios ECG
894
57,2%
897
55,8%
Elevación ST
113
7,2%
114
7,1%
Depresión ST
388
24,8%
358
22,3%
Inversión T
601
38,4%
623
38,8%
Tratamiento < 48 hs
207
13,2%
160
10,0%
TTPA objetivo en 12-24 hs
46,0%
Grupos
HEPARINA NO FRACCIONADA
ENOXAPARINA
n
1564
1607
Resultados
n
%
n
%
p
NNT (1/(%F-%P)
RA (IF-IP)
RR
RRR (IF-IP/IP)
Resultados a los 14 días:
Combinado triple
309
19,8%
266
16,6%
0,02
31
-3,2%
0,84
-16,2%
Muerte
36
2,3%
36
2,2%
0,92
1624
-0,1%
0,97
-2,7%
IAM
70
4,5%
51
3,2%
0,06
77
-1,3%
0,71
-29,1%
muerte o IAM
6,1%
4,9%
0,13
83
-1,2%
0,80
-19,7%
Angina recurrente
243
15,5%
207
12,9%
0,03
38
-2,7%
0,83
-17,1%
Resultados a las 48 horas:
Combinado triple
115
7,4%
99
6,2%
0,18
84
-1,2%
0,84
-16,2%
Muerte
7
0,4%
8
0,5%
0,83
1990
0,1%
1,11
11,2%
IAM
14
0,9%
11
0,7%
0,5
475
-0,2%
0,76
-23,5%
Angina recurrente
99
6,3%
83
5,2%
86
-1,2%
0,82
-18,4%
Resultados a los 30 días:
Combinado triple
364
23,3%
318
19,8%
0,02
29
-3,5%
0,85
-15,0%
Muerte
57
3,6%
47
2,9%
0,25
139
-0,7%
0,80
-19,8%
IAM
81
5,2%
62
3,9%
0,08
76
-1,3%
0,74
-25,5%
muerte o IAM
7,7%
6,2%
0,13
67
-1,5%
0,81
-19,5%
Angina recurrente
281
18,0%
252
15,7%
0,08
44
-2,3%
0,87
-12,7%
Resultados a un año:
Combinado triple
35,7%
32,0%
0,02
27
-3,7%
0,90
-10,4%
Muerte e IAM.
13,5%
11,5%
0,89
50
-2,0%
0,85
-14,8%
Revascularización:
Revascularización total
504
32,2%
434
27,0%
0
19
-5,2%
0,84
-16,1%
CABG.
214
13,7%
198
12,3%
0,25
71
-1,4%
0,90
-10,2%
ACTP
293
18,7%
236
14,7%
0
25
-4,0%
0,79
-21,4%
Revascularización a 1 año
Realización cateterismo
59,4%
55,8%
0,04
28
-3,6%
0,94
-6,1%
Revascularización coronaria
41,2%
35,9%
0
19
-5,3%
0,87
-12,9%
ACTP
22,8%
18,5%
0
23
-4,3%
0,81
-18,9%
Efectos adversos (día 30).
Hemorragia mayor
107
7,0%
102
6,5%
0,57
Hemorragia menor.
110
7,2%
188
11,9%
<0,001
ACV
7
0,5%
7
0,4%
ACV isquémica.
1
0,1%
0
ACV hemorrágico
6
0,4%
7
0,4%
AIT
8
0,5%
1
0,1%
Discusión
Antes de la publicación de este estudio, se había comunicado la eficacia y seguridad de la heparina de bajo peso molecular en la prevención de eventos tromboembolicos venosos y tambien en el tratamiento de enfermedades arteriales. Sin embargo, su eficacia en el tratamiento del síndrome coronaria agudo era objeto de controversia debido a que los resultados de estudios previos eran contradictorios. El estudio ESSENCE demostró una reducción significativa de la incidencia de eventos coronarios en los pacientes con angina inestable e IAM no Q tratados con enoxaparina con respecto a los tratados con heparina no fraccionada. El beneficio se observa a los 14 días del inicio del tratamiento y se mantiene a los 30 días y al año. La necesidad de revascularización coronaria resulta significativamente menor a los 14 días, persistiendo este beneficio al año. La incidencia de hemorragia menor fué mayor en el grupo tratadoc con Enoxaparina, pero no así la incidencia de hemorragia mayor o accidente cerebrovascular
Dr. Ramón Ríos Vázquez Ultima revisión: 25/03/2004
Dr. Jose Manuel Vázquez Rodríguez
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