El diagnóstico no invasivo del rechazo agudo (RA) post trasplante cardiaco (TC) es un reto en el seguimiento post-TC. El test no invasivo del perfil de expresión génica en sangre periférica (GEP; de sus iniciales en inglés “gene-expression profiling”), AlloMap®, demostró ser capaz de discriminar RA vs quiescencia en el estudio CARGO (Cardiac Allograft Rejection Gene Expression Observational) desarrollado en USA.

El test GEP AlloMap® cuantifica mediante RT-PCR la expresión de 20 genes (11 informativos de rechazo y 9 para control de calidad) y elabora un score (0-39) que cuanto mas alto, mayor el riesgo de rechazo.

El ensayo clínico IMAGE (publicado en 2010 y comentado ya en un flash previo) demostró no inferioridad en resultados clínicos en pacientes post-TC estables seguidos con GEP vs biopsia endomiocárdica (BEM). Según las últimas guías de la ISHLT (International Society for Heart and Lung Transplantation) de cuidados post-TC, el GEP test AlloMap®, puede ser utilizado para descartar RA moderado-severo en pacientes asintomáticos (i.e. sin sospecha clínica de disfunción del injerto) en vez de la BEM.

El estudio CARGO II, recientemente publicado en el Eur Heart J tuvo como objetivo evaluar el GEP test en una población diferente del estudio CARGO. La hipótesis fue que la capacidad de discriminar RA vs quiescencia era similar a la demostrada en el CARGO. El rechazo mediado por anticuerpos no se incluyó en los análisis.

Métodos. El CARGO II fue un estudio prospectivo, observacional y multicéntrico (17 centros: 4 americanos y 13 europeos, y de estos, un centro español). Se incluyeron pacientes con TC y se recogieron durante el seguimiento rutinario post-TC, muestras de sangre junto con los datos clínicos asociados. Las muestras de sangre fueron enviadas al laboratorio central (CareDx, Brisbane, CA USA) para realización del test AlloMap®. El diagnóstico estándar de RA se realizó según la clasificación ISHLT en la BEM por patólogos locales y un panel central de patólogos. Para el análisis se excluyeron las muestras extraídas < 55 días post-TC, < 30 días tras transfusión de hemoderivados, pacientes con prednisona ≥20 mg/día y < 60 días tras episodio de rechazo tratado.  Se analizó sensibilidad, especificidad, curva ROC, valor predictivo negativo (VPN), valor predictivo positivo (VPP) para el score GEP (rango 0-39) en relación al resultado de la BEM realizada el mismo día. Se analizaron separadamente 2 periodos post-TC: ≥ 2-6 meses y > 6 meses.

Resultados: Considerando un score GEP de 34 como punto de corte para discriminar RA ≥ 2A ó moderado-severo (> 6 meses post-TC), el 95,5% (381/399) de los GEP “negativos” fueron verdaderos negativos, 4,5% (18/399) falsos negativos, mientras que 10,2% (6/59) de los GEP “positivos” fueron verdaderos positivos y 89,8% (53/59) falsos positivos.

Basados en 938 pares (BEM y GEP) el valor de la curva ROC del score GEP para diferenciar rechazo ≥ 3-A ISHLT (moderado-severo) fue de 0,70 y 0,69 para ≥ 2-6 meses y > 6 meses post-TC respectivamente. Dependiendo del umbral de corte elegido el VPN y VPP varió entre 98,1-100% y 2-4,7% respectivamente. Todos estos resultados fueron similares a los del estudio inicial CARGO.

Aspectos interesantes en el estudio:
1) En una muestra clínica independiente (con mayor porcentaje de pacientes d raza caucásica) se validaron los hallazgos del estudio previo (CARGO). El elevado VPN del GEP permite, en pacientes de bajo riesgo de RA evitar de forma razonable la BEM. Por otra parte el bajo VPP hace necesaria la BEM para confirmar el RA.
2) Se apreció un bajo porcentaje de RA moderado-severo (3,2% de las BEMs, y 13% de los pacientes), inferior a la de otros estudios y que puede tener varias explicaciones. Entre ellas, la mayor eficacia de la inmunosupresión actual y la selección de los pacientes (se excluyeron aquellos < 2 meses post-TC o con rechazo tratado en periodo inmediato previo, ambas situaciones de mayor riesgo de rechazo)
3) La concordancia limitada entre patólogos centrales y locales para diagnosticar RA (60% de acuerdo para RCA moderado-severo) ya conocida en otros análisis de este estudio y en otros estudios de trasplantes de otros órganos. Esto refleja que si bien la BEM es el diagnóstico estándar del RA, se trata de una prueba “imperfecta”.

Limitaciones:

1. El estudio excluyó pacientes con tiempo post-TC < 55 días.
2. La baja prevalencia de RA contribuyó al elevado VPN y al limitado VPP.
3. No validado para rechazo mediado por anticuerpos.

En resumen, el rendimiento diagnóstico del test GEP en el CARGO II es consistente con el CARGO. Teniendo en cuenta los estudios previos (incluido el ensayo clínico IMAGE) este estudio apoya la recomendación de que el AlloMap® puede ser útil como parte de una estrategia no-invasiva en el seguimiento post-TC para descartar RA en pacientes con TC estables. En el uso práctico del GEP, la elección del umbral deberá de tener en cuenta el riesgo global basal de RA en cada paciente.

Referencia: Crespo-Leiro MG, Sytpmann J, Schulz U, et al. Clinical usefulness of gene-expression profile to rule out acute rejection after heart transplantation: CARGO II. Eur Heart J 2016, published on line January 7, 2016. [Pub Med] [Texto Completo].

Autora: Marisa Crespo