Valsartán y la combinación Valsartán - Captopril frente a Captopril solo en pacientes con insuficiencia cardíaca o disfunción sistólica post-infarto
VALIANT. N Engl J Med 2003;349:1893-906.
Propósito
El beneficio de los Inhibidores de la ECA en pacientes que han sufrido un IAM, ha sido bien documentado. Este efecto es mas intenso en los pacientes con disfunción sistólica izquierda. Los antagonistas del receptor de la angiotensina II (ARA II) son una alternativa a los IECA en el bloqueo del sistema renina-angiotensina. Este bloqueo podría ser aún mas eficaz porque la inhibición de la ECA no suprime totalmente síntesis de angiotensina II, al existir otras vías enzimáticas capaces de producirla. Los ARA II bloquean los receptores AT1 de la angiotensina, mientras que le permiten actuar sobre otros receptores con un posible efecto beneficioso en la función y estructura cardíaca. Parte de los efectos favorables de la ECA podrían ser debidos a un aumento en los niveles de bradicinina, de modo que la asociación de IECA y ARA II podría ser la estrategia mas efectiva. Este estudio somete a prueba la hipótesis de que el tratamiento con Valsartán (ARA II), solo o asociado a Captopril (IECA), resulta en una mejor superviviencia que el Captopril solo, en pacientes con insuficiencia cardíaca o disfunción sistólica despues de haber sufrido un IAM.
Tipo
Es un estudio prospectivo, multicentrico (931 hospitales en 24 paises), con asignamiento aleatorizado y doble ciego.
Población
Pacientes mayores de 18 años que han sufrido un IAM entre 12 horas y 10 días antes, complicado con insuficiencia cardíaca (signos clínicos o radiológicos), evidencia de disfunción sistólica de ventrículo izquierdo (FEVI < 35 % en ecocardiografía o angiografía y < 40 % en una ventriculografía isotópica) o ambos.
Exclusiones
Pacientes con presión arterial sistólica < 100 mmHg, creatinina sérica > 2,5 mg/dl, con intolerancia o contraindicación para IECA o ARA II o que los hubieran recibido en las 12 horas previas a la randomización. Tambien se excluyeron los pacientes con enfermedad valvular significativa o con alguna patología que limitara su expectativa de vida. Otros motivos de exclusión fueron: shock cardiogénico, estenosis bilateral de la arteria renal conocida o sospechada, ACV o AIT en los 3 meses previos, arritmia ventricular refractaria y potencialmente letal, angina refractaria, IAM índice de VD hemodinamicamente significativo, trasplante previo de un órgano mayor o estar en lista de espera para trasplante, mujeres con posibilidad de concebir, escasa probabilidad de adherencia al tratamiento y la ausencia de consentimiento firmado.
Definiciones
Reinfarto: Presentación clínica típica; cambios ECG (Q o QS nuevos en 2 o mas derivaciones, R nuevas en V1 y V2, BRI, cambios ST-T compatibles en 2 o mas derivaciones); aumento de enzimas (CK y CKMB aumentadas con al menos una de las dos elevada el doble del límite alto de la normalidad, CK o CKMB elevada 2 veces por encima del límite normal si alguna de las dos no se conoce y los niveles de troponina T o I son 3 veces superiores al normal, o TnI o T aumentada 5 veces el límite alto de la normalidad). IAM post-ACTP: Igual pero CK o CKMB elevada 3 veces. IAM post-cirugía: Igual pero CK o CKMB elevada 5 veces. Muerte Cardiovascular: muerte súbita, reinfarto fatal, Insuficiencia cardíaca mortal, muerte relacionada con un procedimiento cardiovascular, ACV fatal, otras muertes cardiovasculares o presumiblemente cardiovasculares. Morbilidad cardiovascular: hospitalización de emergencia o atención en urgencias por insuficiencia cardíaca, IAM, angina inestable, parada cardíaca resucitada, ACV, AIT, otras hospitalizaciones de urgencia de causa cardiovascular (en particular hipotensión y arritmias sintomáticas).
Revascularización coronaria: percutánea o quirúrgica. Procedimientos cardiovasculares: ACTP, stent, injerto aortocoronario, trasplante cardíaco, cirugía por insuficiencia cardíaca u otros.
Tratamiento en estudio
Grupo 1) Captopril: se inició con 6,25 mg/8 hs, luego 12.5 mg, el objetivo al salir del hospital era 25 mg/8 hs y a los 3 meses 50 mg/8 hs. Grupo 2) Valsartán: 20 mg/12 hs, luego 40 mg/12 hs, el objetivo al salir del hospital era 80 mg/12 hs y a los 3 meses 160 mg/12 hs. Grupo 3) Captopril+Valsartán: 6,25 mg/8 hs de Captopril + 20 mg/12 hs de Valsartán, luego 12,5 mg/8 hs de Captopril + 20 mg/12 hs de Valsartán, el objetivo al salir del hospital era 25 mg/8 hs de Captopril + 40 mg/12 hs de Valsartán y a los 3 meses 50 mg/8 hs de Captopril + 80 mg/12 hs de Valsartán. El médico del paciente podía aumentar o disminuir la dosis según el estado clínico del paciente.
Objetivo primario
Mortalidad por todas las causas.
Objetivos secundarios
Combinado de mortalidad cardiovascular, reinfarto y hospitalización por fallo cardíaco. Síndrome coronario agudo, Morbilidad cardiovascular, Revascularización coronaria, procedimientos cardiovasculares, mortalidad de cualquier causa u hospitalización (ingresado al menos 1 noche).
Analisis
Por intencion de tratar. Seguimiento medio 24,7 meses (29226 pacientes años). Se utilizó un nivel de significación de 0,0253 de dos colas para realizar las comparaciones entre los grupos. En el análisis de no inferioridad de Valsartán frente a Captopril se estimó adecuado un umbral de 1.13 en la razón de riesgo de muerte (este umbral preserva al menos el 55 % del beneficio del IECA). Para el valorar la no inferioridad, ademas de un análisis por intención de tratar se realizó un análisis por protocolo. La valoración de seguridad y tolerancia se basó en los pacientes incluidos, que llegaron a tomar al menos una dosis de la medicación en estudio.
Financiación
Novartis Pharmaceuticals
Grupos
1) CAPTOPRIL
2) VALSARTAN
3) CAPT+VALSAR
Caracteristicas basales
n
%
n
%
n
%
4909
4909
4885
Sexo femenino
1536
31,3%
1544
31,5%
1490
30,5%
Raza
Blanca
4591
93,5%
4604
93,8%
4553
93,2%
Negra
145
3,0%
125
2,5%
137
2,8%
Asiática
44
0,9%
44
0,9%
53
1,1%
Otra
129
2,6%
136
2,8%
142
2,9%
Clase Killip
I
1424
29,0%
1294
26,4%
1381
28,3%
II
2346
47,8%
2401
48,9%
2329
47,7%
III
813
16,6%
874
17,8%
842
17,2%
IV
306
6,2%
313
6,4%
312
6,4%
IAM previo
1333
27,2%
1395
28,4%
1376
28,2%
Hipertensión
2690
54,8%
2732
55,7%
2700
55,3%
Diabetes
1120
22,8%
1134
23,1%
1146
23,5%
Insuficiencia cardíaca previa
714
14,5%
759
15,5%
701
14,4%
ACV previo
298
6,1%
292
5,9%
305
6,2%
Fumador
1562
31,8%
1556
31,7%
1546
31,6%
Cirugía coronaria previa
344
7,0%
355
7,2%
327
6,7%
ACTP previa
354
7,2%
376
7,7%
337
6,9%
Grupos
1) CAPTOPRIL
2) VALSARTAN
3) CAPT+VALSAR
n
%
n
%
n
%
4909
4909
4885
Localización IAM índice
Anterior
2796
59,3%
2765
58,7%
2831
60,3%
Inferior
1618
34,7%
1586
34,1%
1601
34,4%
Tipo IAM índice
con onda Q
3195
67,5%
3116
65,8%
3132
66,4%
Sin Q
1452
31,1%
1512
32,5%
1494
32,2%
Tratamiento Trombolítico
1718
35,0%
1741
35,5%
1711
35,0%
ACTP primaria
717
14,6%
731
14,9%
730
14,9%
ACTP no primaria
955
19,5%
1012
20,6%
949
19,4%
Tratamiento farmacológico
IECA
1888
38,5%
1936
39,4%
1993
40,8%
ARA II
67
1,4%
54
1,1%
53
1,1%
Betabloqueantes
3443
70,1%
3468
70,6%
3439
70,4%
Aspirina
4485
91,4%
4481
91,3%
4452
91,1%
Otros antiagregantes
1210
24,6%
1232
25,1%
1205
24,7%
Diureticos ahorradores de K
445
9,1%
447
9,1%
438
9,0%
Otros diureticos
2424
49,4%
2517
51,3%
2459
50,3%
Estatinas
1691
34,4%
1658
33,8%
1665
34,1%
Status vital no disponible
38
0,8%
53
1,1%
48
1,0%
Status a 1 año
Suspensión del tratamiento
16,8%
15,3%
19,0%
Pacientes con dosis objetivo
56,0%
56,0%
47,0%
IECA abierto
7,7%
7,0%
7,9%
ARA II abierto
2,9%
1,5%
3,0%
Grupos
1) CAPTOPRIL
2) VALSARTAN
3) CAPT+VALSAR
n
%
n
%
n
%
4909
4909
4885
media
DE
media
DE
media
DE
Edad (años)
64,9
11,8
65,0
11,8
64,6
11,9
PAS (mmHg)
122,8
17,0
122,7
16,8
122,5
17,1
PAD (mmHg)
76,2
12,8
76,2
13,0
76,2
12,7
Frecuencia cardiaca (lpm)
76,2
12,8
76,2
13,0
76,2
12,7
FEVI (%)
35,3
10,4
35,3
10,4
35,3
10,3
Creatinina serica (mg/dl)
1,1
0,4
1,1
0,3
1,1
0,3
mediana
mediana
mediana
Indice de masa corporal
27,14
27,34
27,24
Días desde IAM a asignación
4,9
4,8
4,9
Resultados
1) CAPTOPRIL
2) VALSARTAN
n
%
n
%
Hazard Ratio
IC 97,5 %
NNT (1/(%F-%P)
RA (IF-IP)
4909
4909
Mortalidad total
958
19,5%
979
19,9%
1
0,9-1,11
234
0,4%
Muerte Cardiovascular (CV)
830
16,9%
827
16,8%
0,98
0,87-1,09
1636
-0,1%
Muerte CV o IAM
1132
23,1%
1102
22,4%
0,95
0,87-1,05
164
-0,6%
Muerte CV o Insuficiencia cardiaca
1335
27,2%
1326
27,0%
0,97
0,9-1,05
545
-0,2%
Muerte CV, IAM o IC
1567
31,9%
1529
31,1%
0,95
0,88-1,03
129
-0,8%
Muerte CV, IAM, IC, PCR o ACV
1641
33,4%
1612
32,8%
0,96
0,89-1,04
169
-0,6%
Mortalidad a 1 año
13,3%
12,5%
125
-0,8%
Resultados
1) CAPTOPRIL
3) CAPT+VALSAR
n
%
n
%
Hazard Ratio
IC 97,5 %
NNT (1/(%F-%P)
RA (IF-IP)
4909
4885
Mortalidad total
958
19,5%
941
19,3%
0,98
0,89-1,09
397
-0,3%
Muerte Cardiovascular (CV)
830
16,9%
827
16,9%
1
0,89-1,11
4618
0,0%
Muerte CV o IAM
1132
23,1%
1096
22,4%
0,96
0,88-1,06
160
-0,6%
Muerte CV o Insuficiencia cardiaca
1335
27,2%
1331
27,2%
1
0,92-1,09
1933
0,1%
Muerte CV, IAM o IC
1567
31,9%
1518
31,1%
0,97
0,89-1,05
118
-0,8%
Muerte CV, IAM, IC, PCR o ACV
1641
33,4%
1580
32,3%
0,96
0,89-1,04
92
-1,1%
Mortalidad a 1 año
13,3%
12,3%
100
-1,0%
Con respecto a la mortalidad, valsartán mostró no ser inferior a captopril, tanto en un análisis por intención de tratar como por protocolo. En ambos casos casos el límite superior del intervalo de confianza al 97,5 % se mantuvo dentro del margen de no inferioridad previamente preespecificado. se estima que Valsartán mantiene el 99.6 % del efecto de Captopril sobre la mortalidad (IC 95 %, 60-139 %)
EFECTOS ADVERSOS (Reducción de dosis)
Resultados
1) CAPTOPRIL
2) VALSARTAN
3) CAPT+VALSAR
n
%
n
%
n
%
p (1 vs 2)
p (1 vs 3)
4879
4885
4862
Hipotensión
582
11,9%
739
15,1%
884
18,2%
< 0.05
< 0.05
Causas Renales
148
3,0%
239
4,9%
232
4,8%
< 0.05
< 0.05
Hiperkaliemia
43
0,9%
62
1,3%
57
1,2%
NS
NS
Tos
245
5,0%
85
1,7%
225
4,6%
< 0.05
NS
Rash
61
1,3%
32
0,7%
53
1,1%
< 0.05
NS
Alteración del gusto
31
0,6%
13
0,3%
38
0,8%
< 0.05
NS
Angioedema
22
0,5%
12
0,2%
22
0,5%
NS
NS
Cualquiera de los anteriores
1063
21,8%
1112
22,8%
1404
28,9%
NS
< 0.05
Cualquier efecto adverso
1388
28,4%
1437
29,4%
1690
34,8%
NS
< 0.05
Suspensión de tto
2098
43,0%
2103
43,1%
2342
48,2%
NS
< 0.05
EFECTOS ADVERSOS (SUSPENSIÓN DE TRATAMIENTO)
Resultados
1) CAPTOPRIL
2) VALSARTAN
3) CAPT+VALSAR
n
%
n
%
n
%
p (1 vs 2)
p (1 vs 3)
4879
4885
4862
Hipotensión
41
0,8%
70
1,4%
90
1,9%
< 0.05
< 0.05
Causas Renales
40
0,8%
53
1,1%
61
1,3%
NS
< 0.05
Hiperkaliemia
4
0,1%
7
0,1%
12
0,2%
NS
NS
Tos
122
2,5%
30
0,6%
101
2,1%
< 0.05
NS
Rash
39
0,8%
17
0,3%
34
0,7%
< 0.05
NS
Alteración del gusto
21
0,4%
9
0,2%
16
0,3%
< 0.05
NS
Angioedema
13
0,3%
9
0,2%
12
0,2%
NS
NS
Cualquiera de los anteriores
280
5,7%
197
4,0%
332
6,8%
< 0.05
< 0.05
Cualquier efecto adverso
375
7,7%
282
5,8%
438
9,0%
< 0.05
< 0.05
Suspensión de tto
1055
21,6%
1001
20,5%
1139
23,4%
NS
< 0.05
Discusión
En este estudio se observó que el Valsartán, a una dosis objetivo de 160 mg/12 hs, es tan efectivo como Captopril en términos de supervivencia y morbilidad cardiovascular en pacientes con insuficiencia cardíaca (IC) post-IAM. La combinación de Captopril y Valsartán no aporta beneficios sobre la supervivencia o la morbilidad cardiovascular y si incrementa la intolerancia al tratamiento. Este último resultado contrasta con estudios previos en los que la asociación de un IECA y un ARA II disminuía la incidencia de eventos cardiovasculares en pacientes con IC. La causa de estos diferentes resultados puede estar en que la población de pacientes estudiados en el VALIANT (post-IAM y no IC estable) es de mayor riesgo de muerte o reinfarto. Además en los estudios en IC, el ARA II se añadía a un régimen de tratamiento que ya contenía un IECA. Por otra parte, la dosis de IECA en los estudios de IC era decidida por el médico del paciente mientras que en el VALIANT se marcó una dosis objetivo de eficacia probada.
En el estudio OPTIMAAL (Losartán frente a Captopril en una población similar) no pudo demostrase que el Losartán no fuera inferior a Captopril y esto se atribuyó a que la dosis de Losartán fuera insuficiente. Los resultados del VALIANT apoyan esta hipótesis ya que se utilizó una dosis al menos tan efectiva como la de Captopril. La incidencia de hipotensión y problemas renales en pacientes tratados con Valsartán subraya la importancia de la monitorización meticulosa cuando se utilizan inhibidores del sistema renina-angiotensina. En definitiva, en los pacientes con insuficiencia cardíaca post-IAM, la elección entre Valsartán y Captopril dependerá de la experiencia clínica, la tolerancia al tratamiento, la seguridad, conveniencia y coste.
Dr. Jose Manuel Vázquez Rodríguez Ultima revisión:24/11/2003
