Bmi1 limits dilated cardiomyopathy and heart failure by inhibiting cardiac senescence.

Gonzalez-Valdes I, Hidalgo I, Bujarrabal A, Lara-Pezzi E, Padron-Barthe L, Garcia-Pavia P, Gómez-del Arco P, Redondo JM, Ruiz-Cabello JM, Jimenez-Borreguero LJ, Enriquez JA, de la Pompa JL, Hidalgo A, Gonzalez S.
Nat Commun. 2015 Mar 9;6:6473. doi: 10.1038/ncomms7473 [Pub Med] [Texto completo]

Comentarios de los autores:
En este trabajo del Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares (CNIC) dirigidos por la Dra. Susana González se han identificado la presencia de la proteína Bmi1 en el corazón que, entre otras características, evita el envejecimiento (senescencia) de las células cardiacas y protege así frente a una grave enfermedad cardiovascular, la miocardiomiopatía dilatada (MCD). En este trabajo participan varios investigadores de la Red de Investigación Cardiovascular (RIC): José Luis de la Pompa, Juan Miguel Redondo, Luis Jesús  Jimenez-Borreguero, Pablo garcía Pavía.
El hallazgo podría facilitar el desarrollo de nuevas terapias frente a esta patología, que afecta a uno de cada 2.500 individuos y cursa con insuficiencia cardiaca siendo, por lo tanto, una enfermedad de mal pronóstico. La MCD se caracteriza por la dilatación y disminución de la contractilidad del corazón y constituye un importante problema de salud público por su elevada morbilidad y mortalidad.
La etiología y los mecanismos detrás de la enfermedad son desconocidos en aproximadamente la mitad de los casos de MCD, pero la comunidad científica considera entre el 20% y el 50% de los casos tienen una base genética relacionada con mutaciones de genes (cambios en las secuencias de ADN) que dan lugar a proteínas estructurales del corazón.
Sin embargo, el trabajo publicado hoy en Nature Communications desafía esta idea, ya que demuestra que la MCD puede desarrollarse también como resultado de cambios epigenéticos (alteraciones en el plegamiento de la cromatina) que no afectan la secuencia de ADN pero sí el nivel de expresión de los genes. La Dra. González comenta que los resultados “evidencian la importancia de los cambios epigenéticos inducidos por Bmi1 para mantener el correcto remodelado y funcionamiento del corazón”.
Bmi1 pertenece a una importante familia de proteínas llamada Polycombs, que regulan la expresión de múltiples genes mediante cambios en el plegamiento de la cromatina durante la transcripción del ADN. “Esta proteína se considera un factor clave en el proceso de envejecimiento celular y la supervivencia de los mamíferos”, subraya la Dra. González, que explica el papel de la misma “en el mantenimiento y renovación de muchos tejidos ha sido ampliamente descrito” en la literatura científica.
En el estudio publicado hoy, los investigadores generaron modelos de ratón que permitían la pérdida de función de Bmi1 específicamente en el corazón. “Como consecuencia los ratones sufrieron una dilatación del corazón que comprometió gravemente su función y dio lugar a la aparición de edema pulmonar agudo y muerte súbita”, apunta la autor principal.
El experimento indicó que la ausencia de Bmi1 Inducía sin embargo cambios en el plegamiento de la cromatina que permitían la expresión de determinados genes que previamente habían estado silenciados o apagados, como es el caso del marcador de senescencia llamado p16INK4a. Como resultado se secretan una serie de factores llamados SASP que inducen un estado senescente o de “no respuesta” en las células cardíacas adultas contribuyendo así a la afectación del músculo cardíaco y aparición de la MCD. De esta forma, los autores de este trabajo proponen un nuevo mecanismo para explicar el desarrollo de la MCD y destacan al “gen p16INK4a como marcador de envejecimiento cardíaco”.
A esto se le añade otro hallazgo importante y es que los investigadores observaron que la MCD puede ser revertida por la administración de plasma de ratones sanos a los ratones enfermos, sugiriendo que existen factores solubles en la sangre de individuos sanos capaces de revertir aspectos estructurales y moleculares críticos del envejecimiento cardíaco.
El hallazgo de la Dra. González y sus colaboradores contribuye a la comprensión de los mecanismos moleculares que explican el envejecimiento cardíaco y por tanto las causas de enfermedades cardiovasculares relacionadas con la edad. Estos descubrimientos tienen un potencial impacto en la práctica clínica, ya que además de aportar nuevos blancos para el diagnóstico de la MCD, sugieren que “la modulación de la respuesta senescente cardíaca mediante la reprogramación de los mecanismos epigenéticos en el corazón, suponen una nueva estrategia para el tratamiento del fallo cardíaco con Bmi1 como un atractivo blanco”.