Acute Vhl gene inactivation induces cardiac HIF-dependent erythropoietin gene expression.

Marta Miró-Murillo, Ainara Elorza, Inés Soro-Arnáiz, Lucas Albacete-Albacete, Ángel Ordoñez, Eduardo Balsa, Alicia Vara-Vega, Silvia Vázquez, Esther Fuertes, Carmen Fernández-Criado, Manuel O. Landázuri, Julián Aragonés.

PLoS One. 2011;6(7):e22589. doi: 10.1371/journal.pone.0022589. Epub 2011 Jul 21. [Pub Med] [Texto completo]

Las fluctuaciones de oxígeno a las cuales están sometidos los diferentes tejidos y tipos celulares que lo componen requieren de una maquinaria que ayude y facilite la adaptación a estas fluctuaciones. El eje VHL/HIF1a juega un papel fundamental en la adaptación celular a estas fluctuaciones. Hemos podido caracterizar una inactivación global del gen Vhl en ratones, los cuales tendrían este gen flanqueado por secuencias LoxP susceptibles de recombinación por acción de la proteína recombinasa CRE, inducible por tamoxifeno a través de la dieta. La observación macroscópica de los efectos de la deleción del gen Vhl mostraba una clara esplenomegalia, indicador de un aumento en la actividad de respuesta de la ruta PHD/HIF/VHL, puesto que ya se había observado estos efectos en ratones deficientes para la actividad PHD. Los ratones mostraban también, de una forma rápida eritema en la piel, reflejo del incremento posible del flujo sanguíneo como consecuencia vasodilatación periférica. Mediante la inactivación de Vhl en tejido cardíaco, así como con la exposición de cardiomiocitos aislados de ratas neonatas a hipoxia, se pudo observar como la expresión del gen para eritropoietina (Epo) aumentaba significativamente indicándonos que el corazón es una fuente - no renal -adicional de Epo. Estos datos confirman la producción de EPO, observada por otros investigadores, después de un infarto de miocardio que en base a nuestros datos podría estar mediada por una activación de HIF cardiaco. La producción de EPO cardiaca ocurre en menor medida a la originada en hígado o riñón, por lo tanto es razonable pensar en el carácter autocrino de dicha producción puesto que como se ha demostrado la EPO provoca la activación de vías de supervivencia tales como AKT. Por lo tanto el eje sensor de oxígeno VHL/HIF/EPO podría considerarse una via de cardioprotección que localmente induciría tolerancia al cardiomiocito frente a daño por isquemia o isquemia reperfusión.