Induction of the Mitochondrial NDUFA4L2 Protein by HIF-1α Decreases Oxygen Consumption by Inhibiting Complex I Activity.

Cell Metab. 2011 Dec 7;14(6):768-79. doi: 10.1016/j.cmet.2011.10.008. Epub 2011 Nov 17. [Pub Med] [Texto completo]

Daniel Tello, Eduardo Balsa, Bárbara Acosta-Iborra, Esther Fuertes-Yebra, Ainara Elorza, Ángel Ordóñez, María Corral-Escariz, Inés Soro, Elia López-Bernardo, Ester Perales-Clemente, Antonio Martínez-Ruiz, José Antonio Enríquez, Julián Aragonés, Susana Cadenas ,Manuel O. Landázuri.

La influencia de las fluctuaciones en las concentraciones de oxígeno en la actividad mitocondrial es de gran interés debido a su impacto en fisiopatología. La respiración mitocondrial estaría comprometida cuando las concentraciones de oxígeno cayeran por debajo del 0,1% O2. Sin embargo, durante una hipoxia moderada (1-2% O2) las células expresan un gran número de genes dependientes de HIFs que reprograman el metabolismo, atenuando el consumo de O2 mitocondrial, lo cual protege a la célula contra una producción excesiva de especies reactivas de oxígeno (ROS). A nivel molecular hemos visto que la hipoxia moderada atenúa el consumo de oxígeno y la actividad del Complejo I de la cadena transportadora de electrones por medio de la inducción, dependiente de HIF1α, del gen NDUFA4L2. Esto enfatiza el papel de HIF1α en la reprogramación mitocondrial y revela a NDUFA4L2 como un elemento importante en la adaptación metabólica a la hipoxia. Hemos hipotetizado que la inducción  durante la hipoxia de NDUFA4L2 ayuda a mantener la producción de ROS bajo control, esto es consistente con el hecho de que NDUFA4L2 limita la actividad del Complejo I y previene el incremento en el potencial de membrana. Por lo tanto es razonable especular que NDUFA4L2 podría participar en precondicionamiento isquémico. En conjunto con los datos previos en los que se define el control de la actividad mitocondrial mediada por PHD y HIF, hemos añadido elementos adicionales a la regulación mediada por los HIFs para garantizar que el consumo de oxígeno mitocondrial esta disminuido en hipoxias moderadas, destacando la relevancia que conlleva la regulación de esta respuesta celular.