The transcription factor Nrf2 promotes survival by enhancing the expression of uncoupling protein 3 under conditions of oxidative stress.

Andrea Anedda, Elia López-Bernardo, Bárbara Acosta-Iborra, M. Saadeh
Suleiman, Manuel O. Landázuri, Susana Cadenas.
Free Radic Biol Med. 2013 Aug;61:395-407. doi: 10.1016/j.freeradbiomed.2013.04.007. Epub 2013 Apr 16. [Pub Med] [Texto completo]

La mitocondria es la principal fuente de especies reactivas de oxigeno (ROS) en la célula y la producción de superóxido mitocondrial es altamente sensible a la fuerza protón motriz creada a través de la cadena transportadora de electrones.

Existe la hipótesis de que la activación de proteínas desacoplantes y la consecuente despolarización de la membrana interna mitocondrial se ha propuesto como posible mecanismo para disminuir la formación de superóxido mitocondrial, aunque esta hipótesis no estaba confirmada. La proteína desacoplante UCP3 puede ser activada por superóxido tanto endógeno como exógeno, así como por productos resultantes de la peroxidación de lípidos, disipando el potencial de membrana mitocondrial y disminuyendo la producción de superóxido. Hemos visto como mediante tratamientos con H2O2 se produce la inducción en la expresión de UCP3 mediante la via de respuesta a estrés oxidativo mediada por el factor NRF2, promoviendo supervivencia celular. La descripción de una nueva ruta de señalización mediada por NRF2 y que implica a la proteína desacoplante UCP3, implicada en el control de la producción de  superóxido, es altamente relevante en procesos de isquemia-reperfusión, una condición conocida por producir especies reactivas de oxígeno. Además, de forma paralela a la publicación de nuestros datos se publicó un trabajo en el cual mostraban un papel critico de la proteína UCP3 en cardioprotección contra el daño inducido por isquemia-reperfusión. Por lo tanto, hemos observado en este trabajo la primera evidencia de una nueva via antioxidante mediada por el factor sensible a estrés oxidativo NRF2 y que implica a la proteína desacoplante mitocondrial UCP3. Proponiendo el modelo en el cual un tratamiento directo con H2O2 o condiciones que dejan un aumento de H2O2 tales como un daño por isquemia-reperfusión activarían a NRF2 que mediante la translocación al núcleo y unión al elemento de respuesta contenido en el promotor de UCP3 se produciría el aumento en su expresión y con ello una disminución del superóxido, aumentando la supervivencia celular. De este modo, el eje NRF2/UCP3 sería una plausible diana terapéutica para nuevas estrategias que revertieran el daño oxidativo.