HIF2α Acts as an mTORC1 Activator through the Amino Acid Carrier SLC7A5.

Ainara Elorza, Inés Soro-Arnáiz, Florinda Meléndez-Rodríguez, Victoria Rodríguez-Vaello, Glenn Marsboom, Guillermo de Cárcer, Bárbara Acosta-Iborra, Lucas Albacete-Albacete, Angel Ordóñez, Leticia Serrano-Oviedo, Jose Miguel Giménez-Bachs, Alicia Vara-Vega, Antonio Salinas, Ricardo Sánchez-Prieto, Rafael Martín del Río, Francisco Sánchez-Madrid, Marcos Malumbres, Manuel O. Landázuri, Julián Aragonés.
Mol Cell. 2012 Dec 14;48(5):681-91. doi: 10.1016/j.molcel.2012.09.017. Epub 2012 Oct 25. [Pub Med] [Texto completo]

La respuesta biológica a las fluctuaciones de oxígeno ha alcanzado un gran interés biomédico puesto que es un elemento central en numerosas situaciones patológicas como la progresión tumoral, la isquemia cardiaca o la patología pulmonar.

Una de las funciones celulares que es regulada en función del aporte de oxígeno, y que ha sido fundamentalmente estudiada en el contexto de la progresión tumoral, es la proliferación autónoma de célula. La hipoxia, tradicionalmente estudiada en cultivos celulares in vitro y en condiciones relativamente severas de hipoxia, se ha descrito clásicamente como un estímulo inhibidor tanto de la proliferación celular asi como del sensor de aminoácidos mTORC1, lo cual responde al razonamiento lógico de que, en ausencia de oxígeno, procesos muy costosos energéticamente como son la síntesis proteica (controlada por mTORC1) y la división celular deben ser atenuados. Estos efectos anti-proliferativos son ejecutados fundamentalmente por el factor HIF1α así como por mecanismos independientes de la ruta de HIF. Sin embargo, varios estudios recientes en sistemas in vivo revelaron que el papel de la hipoxia en proliferación celular es más complicado de lo que inicialmente podía anticiparse, dado que, sorprendentemente, algunos escenarios hipóxicos desencadenan proliferación autónoma celular. Nuestro trabajo describe un nuevo vínculo entre las vías reguladas por los factores de transcripción HIF y la activación de mTORC1 e identifica una nueva diana transcripcional y exclusiva de la isoforma HIF2α, el transportador de aminoácidos SLC7A5, como responsable de dicha activación. Con la descripción de este eje molecular aportamos las bases moleculares que explican las propiedades pro-proliferativas y pro-tumorales de HIF2α. Además en el trabajo se definen dos escenarios fisiológicos específicos, el pulmón y el hígado, en los cuales HIF2α promueve la activación de mTORC1, en contraste con lo descrito en otros contextos biológicos en los que la hipoxia conduce a la inhibición de mTORC1. En conclusión nuestros descubrimientos en este campo pueden explicar los efectos pro-tumorales del factor HIF2α y ayudar a entender las bases de la proliferación autónoma de célula en determinadas situaciones fisiológicas en respuesta a la acción de la hipoxia así como nuevos ejes de acción vía HIF2α/mTORC1 implicados en funciones biológicas que no estén estrictamente relacionadas con proliferación celular.