Mutant versions of von Hippel-lindau (VHL) can protect HIF1α from SART1-mediated degradation in clear cell renal cell carcinoma.

Ángel Ordóñez-Navadijo, Esther Fuertes-Yebra, Bárbara Acosta-Iborra, Eduardo Balsa, Ainara Elorza, Julián Aragonés, Manuel O. Landazuri.

Oncogene. 2015 Apr 27. doi: 10.1038/onc.2015.113. [Pub Med] [Texto completo]

La presencia o ausencia del factor HIF1α se ha visto determinante en el comportamiento de los tumores que poseen mutaciones o pérdidas de actividad en la proteína VHL, mostrando un peor pronóstico aquellos tumores que pierden la expresión de HIF1α.

Hemos demostrado que es posible la protección HIF1α frente a la degradación dependiente de la ubiquitin-ligasa SART1 por medio de un VHL que conserve su capacidad para poder unirlo pero que sea incapaz de marcarlo para degradación. En este proceso es esencial la hidroxilación de HIF1α por medio de las PHDs. Los carcinomas renales de celula clara (CRCC) se han descrito como unos tumores altamente vascularizados debido a la alta producción de factores angiogénicos como el factor VEGF. En estos tumores es esperable que el aporte de O2 este asegurado, pero se ha podido ver que los vasos sanguíneos producidos en tumores en los cuales existe una activación crónica de la angiogénesis y un desbalance entre las diferentes señales proangiogénicas son aberrantes. La vasculatura de esta manera se caracteriza por la aparición precoz de capilares enrevesados, con una excesiva ramificación, se produce además falta de estanqueidad con un flujo sanguíneo irregular. Esto hace pensar que los tumores de CRCC con una alta producción de factores angiogénicos podrían presentar zonas hipóxicas. Recientemente un grupo de investigación, que estudia la aplicación de diferentes tipos de sondas para la detección de hipoxia en tumores sólidos, ha visto que en tumores de CRCC aparecen focos hipóxicos. La aparición de estas zonas de hipoxia podría promover una bajada en los niveles HIF1α, manteniendo o incluso aumentando los niveles de HIF2α, con las consecuencias que podría tener para el comportamiento del tumor.