Deficiency of MMP17/MT4-MMP Proteolytic Activity Predisposes to Aortic Aneurysm in Mice.

Martin-Alonso M, Garcia-Redondo AB, Guo D, Camafeita E, Martinez F, Alfranca A, Mendez-Barbero N, Pollan A, Sanchez-Camacho C, Denhardt DT, Seiki M, Vazquez J, Salaices M, Redondo JM, Milewicz DM, Arroyo AG.
Circ Res. 2015 May 11. pii: CIRCRESAHA.114.305108. PMID: 25963716. [Pub Med] [Texto completo]

Comentarios de los autores
Las metaloproteinasas de matriz (MMPs) desempeñan un papel activo en el remodelado patológico de la pared vascular. En este artículo, sin embargo, identificamos a la proteasa MT4-MMP como una molécula esencial para el desarrollo y función normales de la vasculatura arterial.

Describimos por primera vez una mutación en la proteína celular MMP17 en una paciente con aneurisma aórtico hereditario. Hemos confirmado además que esta proteína es necesaria para el desarrollo normal de la aorta en un modelo de ratón deficiente en MMP17. La pared vascular que forma las arterias está en constante movimiento sometida a una presión que varía con cada latido del corazón. Las arterias y en especial la aorta son capaces de acomodar esta presión y transmitirla a lo largo del árbol vascular gracias a una compleja estructura celular y de matriz extracelular. Cuando esta estructura se ve alterada es incapaz de soportar la inmensa presión que genera la salida de sangre del corazón y se producen dilataciones llamadas aneurismas. Existe un alto riesgo de muerte en los pacientes con aneurismas aórticos, debido a la potencial rotura de la pared vascular que se da en esta patología. Además, los aneurismas pueden transmitirse de manera hereditaria con una alta mortalidad asociada a la enfermedad en personas jóvenes. Se han descrito varias mutaciones que generan aneurismas en la aorta porque afectan a genes que regulan el estado de madurez de las células de la pared vascular o de la matriz, que en última instancia es la que le da estas cualidades elásticas a la aorta. En este artículo se demuestra que MMP17 debe estar presente durante el desarrollo de la aorta (en el feto), donde corta una proteína de matriz llamada osteopontina. El fragmento proteico que se genera es necesario para que las células de la pared vascular maduren y produzcan una matriz óptima que soporte y transmita la presión. El hallazgo tiene potenciales implicaciones clínicas, ya que también se demuestra que se puede restaurar la estructura y función normal de la pared vascular de los ratones sin MMP17 mediante terapia génica con virus. Esto puede abrir nuevas posibilidades terapéuticas en esta enfermedad.
En este trabajo han participado los siguientes grupos de la RIC: Mercedes Salaices UAM), Jesús Vázquez (CNIC) y Juan Miguel Redondo. Además ha participado un equipo de la Universidad de Texas (EEUU) liderado por la Dra. Dianna Milewicz, experta en genética humana de aneurismas aórticos.